Болезнь альцгеймера эпидемиология

Это заболевание, описанное Алоизом Альцгеймером, известное также под названием деменция альцгеймеровского типа, характеризуется нарастающей в течение нескольких лет корковой де-мениией, при которой вплоть до поздних стадий отсутствуют неврологические проявления.

Болезнь Альигеймера преимущественно поражает лиц пожилого возраста, женщины заболевают несколько чаще, чем мужчины, лица моложе 65 лет заболевают редко, а моложе 45»- практически никогда, за исключением пациентов с трисомией по 21-й хромосоме (синдромом Дауна).

Если больные с синдромом Дауна доживают до 30 лет, у них очень часто развиваются клинические признаки болезни Альцгеймера, которые затем подтверждаются при патологоанатомическом исследовании. Развитие болезни Альцгеймера у пациентов с синдромом Дауна может объясняться тем. что у них имеются три копии гена, кодирующего белок-предшественник амилоида (на каждой из трех 21-х хромосом).

В 5—10% случаев болезнь Альцгеймера носит семейный характер. В некоторых из этих случаев обнаружены мутации гена, кодирующего белок-предшественник амилоида (на длинном плече 21 -й хромосомь генов пресенилина-1 (на длинном плече 14-й хромосомы) или пресеничина-2 (на 1 -й хромосоме). Мутации в генах пр( сенилина. как правило, служат причиной формы болезни Альцгеймера, наследуемой по аутосомно-доминантному типу и обычно проявляющейся до 60 лет.

Однако и в спорадических случаях болезни Альцгеймера, проявляющихся в более позднем возрасте, важная роль принадлежит наследственной предрасположенности, о чем может свидетельствовать высокая частота аллеля с4 гена аполипопротеина Е (расположенного длинном плече 19-й хромосомы).

Выявляется диффузная атрофия мозга, преимущественно в височно-теменных отделах. На ранних стадиях атрофия может отсутствовать. При гистологическом исследовании обнаруживаются нейрофибриллярные клубочки (клубочки Альцгеймера), сенильные бляшки, утрата клеток (прежде всего крупных нейронов) и часто также амилоидная ангионатия.

Наличие последней, а также семейных форм заболевания с дефектом гена на хромосоме 21 q, кодирующего белок-предшественник амилоида, позволяет сделать предположение о пентральной роли накопления амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера. Формы с мутациями пресенилина протекают с повышенным содержанием АР-амилоида в плазме и, вероятно, также имеют отношение к белку-предшественнику амилоида.

На обмен амилоида может влиять и аполипопротсин Е, повышенная частота аллеля гена с4 которого обнаружена как в семейных, так и в спорадических случаях болезни Алыдгеймера. Часто выявляют дегенерацию базального ядра Мейнерта, которое состоит из холинсргических нейронов и обеспечивает холинергичсскую иннервацию коры больших полушарий, особенно ее лобной части.

Содержание ацетилхолина в головном,мозге уменьшено, вероятно, вследствие гибели холинергических нейронов. Это служит основанием для заместительной -терапии холиномиметиками, которую проводят при болезни Альцгеймера с различной степенью эффективности.

medicalplanet.su

ГЛАВА 3. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА. Общие сведения и эпидемиология

ГЛАВА 3. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА.

Общие сведения и эпидемиология.

Выход Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ознаменовал пересмотр представлений о диагностических границах болезни Альцгеймера. Все шире употребляемое в настоящее время понятие «деменции альцгеймеровского типа» включает в себя и пресенильную, и сенильную деменции. В соответствии с этим, выделяют болезнь Альцгеймера с ранним началом (до 65 лет) и позднюю форму болезни Альцгеймера (начало после 65 лет). В данной главе будут рассмотрены основные клинико-диагностические аспекты именно поздней формы болезни Альцгеймера, как наиболее часто встречающейся в популяции разновидности деменции (рис 3.1.).

Рис 3.1. Нозологическая структура синдрома деменции в позднем возрасте.

Итак, термин «болезнь Альцгеймера» (БА) употребляется для обозначения ослабоумливающего заболевания, возникающего в позднем возрасте вследствие атрофических изменений в коре головного мозга. Болезнь Альцгеймера представляет собой первичное нейродегенеративное заболевание, которое в настоящее время считается необратимым. БА не является вариантом нормального старения – подобные изменения не наблюдаются неизбежно у каждого старого человека. Согласно современным оценкам, БА является наиболее частой причиной деменции в развитых странах. На ее долю, по разным данным, приходится от 50 до 65% всех деменций позднего возраста.

Для болезни Альцгеймера (деменции альцгеймеровского типа) характерно постепенное начало и непрерывное прогрессирование. У этих больных можно выявить различные виды когнитивного дефицита, но наиболее важным является снижение кратковременной памяти, которое сочетается с афазией, апраксией и агнозией. В типичных случаях при болезни Альцгеймера обнаруживается также дефицит исполнительной деятельности (особенно способности к выполнению последовательных действий, таких как приготовление пищи). У большинства пациентов наблюдаются личностные изменения или аффективные расстройства, а ближе к поздним стадиям заболевания все более частыми становятся психотические симптомы. В финале болезни Альцгеймера у больных развиваются моторные нарушения, судороги и миоклонус, кроме того, они теряют речь и оказываются прикованными к постели.

Начало заболевания приходится на поздний возраст. Распространенность деменции альцгеймеровского типа прогрессивно увеличивается с возрастом, удваиваясь каждые 5 лет после рубежа 65 лет (рис. 3.2.). Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляет 8-10 лет. БА чаще поражает лиц женского пола, соотношение «мужчины/женщины» среди пациентов составляет примерно 2-2,5:1.

Рис. 3.2. Распространенность болезни Альцгеймера в популяции (по данным Alzheimer’s Foundation, 2002).

Клинические проявления и течение.

Клиника болезни Альцгеймера.

Снижение памяти. Дефицит памяти является одним из наиболее клинически значительных симптомов болезни Альцгеймера. Он появляется раньше большинства других болезненных проявлений. Расстройства памяти могут варьировать от незначительных до отчетливо выраженных – важным является их постоянство и отсутствие значительных колебаний интенсивности. Расстройства памяти почти всегда развиваются постепенно. В первую очередь страдает кратковременная память. Пациент или члены его семьи замечают нарастание забывчивости, рассеянности, больной путает последовательность событий недавнего времени, забывает, куда он положил ту или иную вещь, либо что он собирался сделать или сказать. По мере нарастания мнестического дефицита страдает и воспроизведение событий давнего прошлого. Пациент затрудняется назвать дату своего рождения, имена близких родственников, путает последовательность жизненных событий. В целом, нарушения памяти при БА могут быть охарактеризованы как прогрессирующая амнезия, основные закономерности развития которой подчиняются закону Рибо. Проявления амнезии чаще всего сочетаются с псевдореминисценциями и конфабуляциями. В финальной стадии заболевания дефицит памяти становится наиболее отчетливым. Пациент не узнает близких, называет их именами давно умерших друзей и родственников, не может вспомнить собственного имени.

Дезориентировка во времени и пространстве. Нарушение ориентировки во времени является следствием дефицита памяти. Больной не может назвать текущей даты, а, пытаясь угадать ее или указать приблизительно, может ошибиться на несколько лет. В более тяжелых случаях возможен полный сдвиг ситуации в прошлое (например, когда престарелый пациент считает, что сейчас 1950-й год, рассказывает, о том, как он недавно закончил вуз и устроился на работу, просит отпустить его домой, поскольку «дома оставлены без присмотра маленькие дети» и т.п.). Дезориентировка в пространстве может заключаться в том, что больной начинает путать расположение комнат в квартире или не может найти своего подъезда, возвращаясь домой с прогулки. Характерно, что ориентировка пациента во времени страдает раньше, чем ориентировка в пространстве.

Интеллектуальный дефицит. Данные расстройства проявляются в снижении способности к выполнению различных интеллектуальных задач. Пациент не может больше планировать семейный бюджет или заполнять квитанции по оплате коммунальных услуг. Нарушается способность человека к решению жизненных задач и проблем, он теряется в ситуации, когда необходимо запланировать визит к врачу или покупку необходимых продуктов питания. Утрачивается понимание целесообразности и уместности своего поведения, снижается уровень суждений, что может выражаться, например, в нелепых поступках или высказываниях. Родственники такого пациента могут сообщить врачу о том, что он пытался выходить на улицу раздетым в холодную погоду или клал несъедобные предметы с посуду с едой. Мышление становится конкретным, пациент не может осмыслить ситуации в целом, выявить логические связи между предметами и явлениями. Страдают такие мыслительные процессы как абстрагирование, обобщение и исключение. Человек теряет способность к образованию понятий, суждения становятся слабыми, поверхностными или неуместными. Все это приводит к беспомощности больного в повседневной жизни, необходимости постоянного контроля со стороны.

Высшие психические функции. Обязательными проявлениями БА являются нарушения таких функций как речь, гнозис, праксис. В речи больных деменцией альцгеймеровского типа уже на ранних стадиях болезни можно обнаружить элементы амнестической афазии: пациент не может вспомнить название нужного ему предмета, заменяя его приблизительным описанием, местоимением или «словом-паразитом». Вследствие этого речь больного может становиться малопонятной. Характерно также общее уменьшение словарного запаса, замедленность речи, персеверации и вербальные парафазии. По мере прогрессирования заболевания речь все более обедняется, становится стереотипной или бессвязной, может наблюдаться насильственное говорение. В финальной стадии БА у некоторых больных отмечается полное непонимание обращенной речи и отсутствие собственной речевой продукции. Для болезни Альцгеймера характерно также появление различных разновидностей агнозий. В частности, при зрительной агнозии пациент перестает узнавать знакомые предметы и детали окружающей обстановки. Нарушается узнавание лиц, например, близких родственников. В еще более тяжелых случаях больной не может узнать собственного изображения в зеркале. При развитии апраксии пациент теряет способность выполнять произвольные действия, начиная с более сложных их разновидностей (профессиональные навыки) и заканчивая самыми простыми (одевание, умывание). Для диагностики нарушений высших психических функций может потребоваться нейропсихологическое обследование или применение специальных диагностических шкал (см. раздел, посвященный диагностике БА).

Нарушения личности и поведения. Личностные изменения наблюдаются у большинства пациентов с БА, нарастая по мере прогрессирования заболевания. На начальных стадиях чаще обнаруживается заострение преморбидных черт характера. Так, общительный и синтонный человек становится назойливым и расторможенным, бережливый – откровенно скупым, осторожный – чрезмерно подозрительным и т.п. В финальной стадии заболевания наблюдается обратная картина – черты индивидуальности «сглаживаются», утрачивается уникальность, неповторимость личности, при этом человек, по выражению одного из авторов, представляет «бледную тень самого себя». Еще одним характерным нарушением является значительное снижение контроля над своим поведением. Следствием этого могут быть вспышки гнева и раздражения по несущественному поводу, агрессивность по отношению к окружающим, асоциальные поступки. В поздних стадиях заболевания у больных обнаруживается расторможенность влечений: стремление к обжорству (возможно даже поедание несъедобных предметов), эксгибиционизм, сексуальная расторможенность, бродяжничество.

Болезненные изменения происходят и в эмоционально-волевой сфере. Уже на ранних стадиях БА можно отметить снижение инициативы и активности. Пациент утрачивает прежние интересы и увлечения, он проявляет безразличие к тому, что раньше его волновало и интересовало. У некоторых больных снижается потребность в общении, к близким они относятся равнодушно или даже враждебно.

У большинства пациентов с деменцией альцгеймеровского типа выявляются изменения эмоционального фона. Наиболее типичным является преобладание благодушного настроения, непродуктивной эйфории, суетливости. Эти состояния могут чередоваться с состояниями апатии, тревоги или растерянности.

Наконец, болезнь затрагивает и сферу самосознания, что на клиническом уровне проявляется в снижении критики к своему состоянию. Как правило, на начальных этапах развития болезни пациент частично осознает дефицит когнитивных функций и пытается скрыть его. Это может проявляться в стремлении изменить тему разговора, уклониться от выполнения диагностических тестов, прибегнуть к шуткам или объяснить свои неудачи усталостью. Некоторые пациенты довольно тяжело реагируют на нарастающую несостоятельность, вплоть до развития клинической депрессии. В последующем критика неуклонно снижается, пациент полностью утрачивает понимание ситуации и своего состояния. Он перестает предъявлять жалобы, может утверждать, что у него отличная память и мыслительные способности и т.п.

Дополнительные симптомы. Эта группа симптомов включает в себя разнообразные расстройства психической деятельности, которые, хотя и наблюдаются довольно часто, но все же не являются основанием для диагноза БА. Согласно современным данным, 30-50% больных с деменцией альцгеймеровского типа страдают бредовыми расстройствами, 10-25% испытывают галлюцинации (чаще зрительные), у 40-50% этих больных обнаруживаются симптомы депрессии. Часто отмечаются также эпизоды психомоторного возбуждения, вспышки агрессии, стремление к бродяжничеству, тревожные состояния, нарушения сна. Считается, что выраженность психотических симптомов и поведенческих нарушений находится в прямой зависимости от степени когнитивного дефицита. В начальных стадиях болезни Альцгеймера чаще регистрируется депрессия и тревожные состояния. По мере прогрессирования заболевания возрастает частота психотических эпизодов и выраженных нарушений поведения. Дополнительные симптомы крайне негативно влияют на повседневное функционирование пациента и снижают качество жизни его родственников и ухаживающих лиц. Нередко именно они служат первым поводом для обращения к психиатру.

(памятка для врача общей практики).

Если вы обнаруживаете несколько из этих симптомов у своего пациента, это должно послужить поводом для его консультации психиатром.

1. Снижение кратковременной памяти, которое влияет на повседневную деятельность. Нарушения памяти носят постоянный характер и не зависят от внешних факторов.

2. Трудности при выполнении обычных для больного видов деятельности. Забывчивость выражена настолько, что страдает повседневная деятельность человека – он может забыть, обедал ли он сегодня или что обещал сделать.

3. Речевые расстройства. Человек забывает или путает названия самых простых предметов, подолгу не может их вспомнить или заменяет другими словами.

4. Дезориентировка в месте и времени. Человек может заблудиться, выйдя из дома за покупками. Он не может сказать, где он, как он туда попал и как теперь вернуться домой.

5. Слабость суждений. Человек не может осмыслить самой простой ситуации, например, объяснить, для чего ходят к врачу или что означает красный свет на светофоре.

6. Проблемы с абстрактным мышлением. Человек не может подсчитать в уме, сколько десятков содержится в одной сотне или объяснить различия между зимой и летом.

7. Ошибочные действия. Родственники пациента сообщают вам о том, что он иногда пытается класть утюг в холодильник или часы в сахарницу.

8. Изменения настроения или поведения. У пациента отмечаются быстрые перепады настроения – от спокойствия к слезам, а затем к гневу. Настроение меняется непредсказуемо, без очевидного повода.

9. Личностные изменения. Человек заметно изменился по характеру. Например, он может стать подозрительным, капризным, эйфоричным или назойливым.

10. Утрата инициативы. Пациент становится очень пассивным, требуются просьбы и напоминания, чтобы заставить его хоть что-то сделать.

Течение болезни Альцгеймера.

Финальная стадия или исход болезни Альцгеймера представляет собой состояние глубокого слабоумия или психического маразма, которое характеризуется полным распадом всех психических функций и утратой признаков разумного функционирования.

Финальная стадия болезни Альцгеймера:

• Тотальная или субтотальная утрата речевых навыков (словарный запас составляет 6 или менее слов)
• Отсутствие мимических реакций
• Неспособность передвигаться без поддержки
• Неспособность самостоятельно сидеть
• Неспособность самостоятельно принимать пищу
• Снижение веса
• Колебания ясности сознания
• Недержание мочи или кала
• Неспособность держать голову или следить глазами за объектами в поле зрения

Клиника болезни Альцгеймера может быть продемонстрирована следующим примером.

Наблюдение 1. Больной Р., 74 года. Наследственность: мать в позднем возрасте страдала расстройствами памяти, неоднократно лечилась в психиатрической больнице. Младший брат больного страдает ИБС, гипертонической болезнью.

В детстве развивался нормально. Закончил среднюю школу, затем железнодорожный техникум. В течение более чем 40 лет работал на железной дороге, на пенсии с 63 лет. По характеру всегда был несколько замкнутым, нерешительным, тревожно-мнительным, недоверчивым. С трудом привыкал к новым людям, ситуациям. Отличался повышенным чувством ответственности, был добросовестным, педантичным, стремился к безукоризненному выполнению своих трудовых обязанностей. Женат, имеет 2 взрослых сыновей. Всегда с особым вниманием относился к своему здоровью, регулярно занимался физкультурой, имеет разряд по лыжному спорту.

Из перенесенных заболеваний отмечает перелом предплечья, аппендэктомию в 24-летнем возрасте, редкие простудные заболевания. В течение последних лет страдает остеохондрозом шейно-грудного отдела позвоночника, хроническим гастритом.

Психическое состояние изменилось около 5 лет назад. Родственники больного стали замечать постепенное нарастание расстройств памяти на текущие события: стал рассеянным, несобранным, медлительным. Не помнил, куда положил ту или иную вещь, что собирался сказать или сделать. Уходя из дома, забывал запереть дверь или выключить газовую плиту. Постепенно к этим расстройствам присоединились нарушения речи – забывал названия предметов, в разговоре подолгу подбирал слова, мог беседовать только на очень простые темы. В течение первых месяцев заболевания жаловался на давящие боли в правой половине головы, но впоследствии цефалгии прекратились. Наряду с этим, постепенно прогрессировали нарушения в повседневной деятельности, с трудом мог планировать свои дела, сузился круг социальных контактов, дома был пассивным, почти не проявлял интереса к окружающему. Родственники отметили появление характерологических изменений – стал капризным, требовательным, подозрительным, временами вспыльчивым и раздражительным. Полгода назад перенес психогению – тяжелую болезнь жены, после чего ухудшение состояния стало быстро прогрессировать. Память еще более ухудшилась – стал забывать события из своей жизни, плохо ориентировался во времени. Путал имена родных, не всегда их узнавал, мог назвать сына именем своего брата. Со временем стал все хуже ориентироваться в окружающем, путал расположение комнат в квартире. Все чаще стали отмечаться нелепые поступки: пытался выбросить свои документы, складывал под подушку остатки еды. Несколько раз ночью порывался уйти из дома, на уговоры близких реагировал раздражением, агрессией.

Психическое состояние. В ясном сознании, ориентирован в собственной личности. Ориентировка во времени грубо нарушена – не может назвать текущей даты, месяца. В качестве текущего года назвал свой год рождения. Заявляет, что до сих пор работает в депо, «завтра надо выходить с больничного». Дезориентирован в месте, считает, что находится в собственной квартире. В контакт вступает охотно, в беседе суетлив, настроение с оттенком благодушия. Жалоб активно не предъявляет. При расспросе выявлены грубые расстройства памяти как на текущие события, так и на события прошлого. Не может описать, что происходило с ним в последнее время, дает отрывочные сведения о важных событиях своей жизни, не помнит имен жены, детей и внуков. С трудом смог вспомнить свой адрес. Мышление замедленное, инертное. Интеллект снижен, не понимает смысла многих вопросов, суждения примитивны. Речь замедлена, обеднена по содержанию, отмечаются явления амнестической афазии. Нарушена номинативная функция речи – не смог назвать часы, ручку, книгу. Выявляются грубые нарушения пространственной деятельности – не ориентируется в правом и левом, нарушена схема тела. Галлюцинаторных и бредовых расстройств нет. Критика к своему состоянию значительно снижена, свою память характеризует как «неплохую», говорит, что хотел бы «выйти на работу».

Оценка по шкале MMSE: 14 баллов.

Компьютерная томография: признаки выраженной наружной и внутренней гидроцефалии (расширение боковых желудочков мозга, субарахноидальных пространств).

ЭЭГ – диффузное замедление ритма.

ЭхоЭГ, РЭГ – без патологии. Лабораторные анализы крови и мочи – в пределах нормы. ЭКГ – синусовая брадикардия, частичная блокада правой ножки пучка Гиса. Исследование глазного дна – ангиосклероз сосудов сетчатки.

Диагноз: деменция при болезни Альцгеймера, поздний тип.

zodorov.ru

Болезнь Альцгеймера — характеристика, эпидемиология, причины, стадии

Болезнь Альцгеймера — широко распространенное среди пожилых людей первичное дегенеративное заболевание головного мозга, главным проявлением которого является постепенно прогрессирующая деменция. Распространенность болезни Альцгеймера в целом — 1-1,5 %. Женщины болеют в 2-3 раза чаще мужчины, однако такое различие связано, вероятно, с их преобладанием в старших возрастных группах.

Причины возникновения болезни Альцгеймера до настоящего времени неизвестны, хотя эта проблема интенсивно изучается. Можно считать установленным, что повышение риска развития болезни Альцгеймера связано со следующими факторами: возраст, наличие болезни у родственников первой степени родства, а также синдрома Дауна. Вероятно, факторы среды влияют на степень проявления генетического дефекта, с которым первично связана болезнь Альцгеймера.

В ходе болезни происходит постепенная диффузная атрофия мозга с расширением мозговых желудочков. Предполагается, что причинами таких нарушений обмена могут являться генетические факторы. Важным патогенетическим моментом болезни Альцгеймера считается резкое снижение количества холинэргичес нейронов и уменьшение содержания ацетилхолина в головном мозге.

Начало болезни медленное, течение прогредиентое. В случаях начала заболевания до 65-70 лет имеется вероятность наличия в семейном анамнезе схожих форм деменции. Слабоумие начинается с постепенного ухудшения памяти на текущие события и постепенно переходит в фиксационную амнезию, когда больной теряет способность к запоминанию нового материал Возникает амнестическая дезориентировка, пациент становится совершенно беспомощным и бестолково суетливым. Параллельно с расстройством памяти развиваются нарушения мышления, заканчивающиеся слабоумием.

Стадии болезни Альцгеймера
При изучении психопатологических проявлений у пациентов с болезнью Альцгеймера их подразделяют на 3 стадии.
Первая — начальная — характеризуется изменениями интеллекта, памяти и внимания без выраженных грубоочаговых симптомов.
Вторая — развитая стадия — характеризуется выраженными симптомами слабоумия и фокальными симптомами (афатическими, агностическими и апрактическими).
Третья — терминальная стадия — характеризуется симптомами и проявлениями глубокого психического распада личности — психический дефект, больные ведут только вегетативное существование.

psyera.ru

Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России

Болезнь Альцгеймера (БА) относится к первично-дегенеративным деменциям и характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь памяти, а также развитием поведенческих расстройств. БА является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте.

Недавние эпидемиологические исследования свидетельствуют о довольно широком распространении деменции среди взрослого населения. В 2000 г. распространённость деменции в мире составляла около 25 миллионов человек, таким образом, примерно 6,1% взрослой популяции старше 65 лет имеют проявления указанной патологии [124]. В 60-70% случаев причиной развития слабоумия является болезнь Альцгеймера, которая вообще является одной из важнейших причин инвалидизации больных [125]. Глобальные общие расходы здравоохранения на болезнь Альцгеймера во всем мире по предварительным оценкам в 2005 году составляли около 300 миллиардов долларов [126].

До настоящего времени деменция является заболеванием, которое в нашей стране курируют врачи двух специальностей: психиатры и неврологи. При этом у психиатров наблюдаются в основном лица с умеренной и тяжёлой деменцией, с нарушениями поведения, а у неврологов – пациенты с легкой и умеренной деменцией, с мягкими когнитивными нарушениями, сосудистой деменцией и деменцией вследствие других неврологических заболеваний. Соответственно, в статистический отчёт Министерства здравоохранения и социального развития РФ деменция может попадать как заболевание психиатрическое, так неврологическое заболевание, что затрудняет точный учёт и не отражает действительное количество больных на территории РФ.

В настоящее время основой фармакотерапии БА являются ингибиторы холинэстеразы – ривастигмин (Экселон, Новартис), галантамин (Реминил, Янссен-Силаг), донепезил (Арисепт, Пфайзер) и модулятор NMDA-рецепторов – мемантин (Акатинол, Мерц). Ингибиторы холинэстеразы имеют линейную дозозависимость, при этом увеличение дозы связано с увеличением эффективности [127]. Однако назначение высоких доз ингибиторов холинэстеразы сопровождается значительными колебаниями плазменной концентрации препарата, что вообще типично при пероральном назначении препаратов, и, соответственно, приводит к развитию гастроинтестинальных побочных реакций [128]. Развитие побочных эффектов, которые возникают в процессе титрации, может стать препятствием для достижения оптимальной терапевтической дозы в клинической практике.

Избежать колебаний плазменной концентрации препарата позволяет использование новой лекарственной формы в виде пластыря, так называемой трансдермальной терапевтической системы (ТТС), которая обеспечивает гладкое изменение плазменной концентрации и продленное высвобождение лекарственного препарата. Это позволяет избежать значительных пиков (Сmax) и провалов концентрации (Cmin), которые как раз и приводят к появлению побочных эффектов. В настоящее время столь перспективная форма доставки как ТТС разработана только для ривастигмина (пластырь Экселон, Новартис).

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. При микроскопическом исследовании отмечается массивная утрата нейронов коры мозга, гиппокампа, а также базального ядра Мейнерта и голубого пятна ствола мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов и нейропиля. У пациентов пожилого и старческого возраста также нередко отмечаются изменения белого вещества полушарий головного мозга, причем этот процесс носит диффузный характер [112]. Происходит дегенерация синапсов в ассоциативных зонах коры и гиппокампе. На самых начальных этапах заболевания изменения отмечаются в энторинальной коре (медиобазальные отделы лобных долей), затем они распространяются на структуры гиппокампа, височную кору и базальные ганглии. В результате происходит нарушение связей между энторинальной корой и гиппокампом, что клинически выражается нарушениями кратковременной памяти. Дальнейшее распространение дегенеративных изменений с вовлечением не только структур гиппокампа, но и неокортекса, проявляется более грубыми мнестическими расстройствами, нарушениями речи, гнозиса, праксиса и других когнитивных функций. Особое значение имеет поражение холинергических путей, начинающихся из базального ядра Мейнерта и связывающих глубинные отделы полушарий головного мозга с височно-теменно-затылочной корковыми зонами. Характерными для БА микроскопическими проявлениями являются диффузное распространение по коре сенильных амилоидных бляшек, нейрофибриллярные отложения в нейронах и грануловакуольная дегенерация нейронов, преимущественно в гиппокампе [2].

Определенные успехи в понимании механизмов БА связаны с генетическими исследованиями. К настоящему времени известны 4 гена, связанные с этим заболеванием – на 21, 14, 1 и 19-й хромосомах. Гены белка – предшественника β-амилоида, белков пресенилина-1 и 2 (соответственно, хромосомы 21, 14, 1) связаны с семейной формой БА с ранним началом, а аполипопротеин Е (хромосома 19) является фактором риска возникновения этого заболевания в позднем возрасте. Следует заметить, что наследственным аутосомно-доминантным заболеванием является менее 5% случаев БА.

Исследования генетических механизмов влияния основных холинергических маркеров на развитие БА с использованием материала от больных с диагнозом спорадической БА, подтвержденным при аутопсии, показало, что наличие довольно редкого варианта гена бутирилхолинэстеразы (БХЭ), а именно так называемой К-аллели, четко связано с развитием заболевания [69, 115]. В связи с этим активность БХЭ сейчас следует рассматривать как важный фактор риска развития обычной БА, помимо роли этого фермента в ослаблении холинергической передачи импульсов.

До настоящего времени окончательно не установлены механизмы, лежащие в основе гибели нейронов при БА, предполагается значение апоптоза (программированной смерти клеток). Патологическим изменениям, обусловленным процессом апоптоза, подвержены как нейрональные, так и микроглиальные структуры, роль дисфункции последних в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая БА, весьма велика. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать механизм реализации апоптоза при БА по типу ускоренного старения с патологическим внутриклеточным накоплением кальция, эксайтотоксичностью, активацией протеаз, разрушением внутриклеточных структур и в конечном итоге гибелью клеток [9]. Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе этого заболевания подтверждается клиническими и экспериментальными данными [75, 85].

Ведущую роль в патогенезе БА играют изменения со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно холинергической. Согласно «холинергической» гипотезе патогенеза БА когнитивные расстройства связаны с дефицитом холинергического звена ЦНС. Эта гипотеза подтверждается данными о корреляции между снижением уровня ацетилхолина (АХ) и когнитивными нарушениями при БА. Было показано также, что холинергическая дисфункция является основой симптоматики при БА и других типах деменции. Прогрессирующая деструкция холинергических нейронов коррелирует с уменьшением в мозге количества фермента, синтезирующего АХ – ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Имеется соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом – холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [3, 35].

Определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие АХ. Помимо этого, в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов. АХ образуется в пресинаптических терминалях под действием ацетилхолинтрансферазы, затем накапливается в везикулах и транспортируется к пресинаптической мембране. После выделения ацетилхолина в синаптическую щель он воздействует на постсинаптические холинергические рецепторы. Разрушение АХ происходит под действием АХЭ, располагающейся в области как пресинаптической, так и постсинаптической мембраны. Наличие холинергического дефицита при БА подтверждается не только патогистологическими исследованиями, но и прижизненно – по данным PET (позитронно-эмиссионная томография) [2].

Патоморфологически БА характеризуется внеклеточными отложениями β-амилоида в сенильных бляшках, образованием внутриклеточных нейрофибриллярных узлов и потерей холинергических нейронов в областях мозга, отвечающих за обучение и память, регуляторные функции, поведение и эмоциональные реакции.

БА начинается в пожилом возрасте, крайне редко – в возрасте до 45 лет, хотя имеются описания дебюта заболевания и в возрасте 30 лет (обычно они связаны с мутацией гена пресенилина-1). Точно установить время начала БА довольно сложно, так как заболевание начинается незаметно, и ни сами больные, ни их близкие не могут точно обозначить этот период.

К начальным проявлениям БА относятся мнестические расстройства, а также снижение работоспособности, сужение круга интересов, лабильность настроения, тревожность, мнительность, расторможенность. Наличие мнестических расстройств является основополагающим для диагностики этого заболевания [4, 36]. Сначала страдает запоминание нового материала, в то время как хранение адекватно заученной информации не отличается от возрастной нормы [4, 16]. По мере прогрессирования заболевания возникают нарушения понимания обращённой речи при сохранности способности к повторению слов и предложений. Кроме того, отмечается нарушение называния и осмысленного речевого общения, хотя даже на выраженных стадиях может сохраняться способность к повторению слов. На выраженной стадии могут возникнуть эхолалия, палилалия или мутизм.

Первые признаки БА:

• трудности обучения и усвоения новой информации;
• трудности выполнения сложных бытовых задач;
• ослабление и/или ухудшение мыслительных процессов;
• трудности ориентировки в пространстве;
• речевые (дисфазические) расстройства;
• изменения настроения или поведения.

Обычно в течение трёх лет от появления первых признаков заболевания к нарушениям памяти присоединяются расстройства зрительно-пространственных функций и счёта. Наиболее характерным для развёрнутой стадии БА считается возникновение афато-апракто-агностического синдрома и грубых мнестических расстройств, что сопровождается дезориентировкой, нарушением чтения и письма и связано с выраженной атрофией теменно-височно-затылочных отделов. Это проявляется нарушением ориентировки в хорошо знакомых местах, помещениях (больные могут забывать дорогу домой, теряться), они испытывают подчас непреодолимые трудности в решении простых бытовых задач – одевании, пользовании обычными домашними предметами, не говоря уже о более сложных действиях [2].

Клинические особенности развёрнутых стадий БА:

• грубые мнестические расстройства;
• апраксия;
• агнозия;
• речевые расстройства (афазия) и нарушения других когнитивных функций.

Нарушения сна встречаются более чем у половины пациентов с БА и вначале проявляются удлинением I-й стадии сна (дремоты) за счёт фазы медленного сна (III и IV-я стадии сна). По мере прогрессирования заболевания более короткой становится REM-фаза сна. Нарушения сна при БА связывают с холинергическим дефектом, однако в части случаев причиной расстройств является сопутствующая депрессия [72]. Больные нередко сонливы днём и бодрствуют ночью. В вечернее и ночное время могут возникать делириозные расстройства («синдром захода солнца»).

Аффективные нарушения обычно присоединяются на более поздних этапах заболевания. Может наблюдаться неустойчивость настроения, раздражительность, гневливость, возникают эпизоды психомоторного возбуждения, сменяющиеся апатией. Возможно развитие галлюцинаций (чаще зрительных, реже слуховых), бреда (ревности, ущерба). Психозы возникают почти у 50% пациентов [36]. Тревожность отмечается почти у 40% больных, она более характерна для начальных стадий заболевания. Симптомы депрессии выявляются также примерно у 40% пациентов.

Симптомы БА зависят от поражённого участка мозга. Например, преимущественное поражение передней доли мозга сопровождается нарушением двигательных функций, внимания, изменением поведения и угасанием абстрактного мышления, а поражение височной доли мозга проявляется нарушением памяти и эмоциональными расстройствами. У больных с разными формами деменции преимущественно поражаются разные участки мозга (табл. 1). В ходе заболевания участки преимущественного поражения могут изменяться. Например, у больных с БА зона повреждения постепенно распространяется из энторинального слоя коры мозга/гиппокампа через кортекс в неокортекс. Кроме того, при прогрессировании БА изменяется соотношение активности АХЭ и БХЭ и их разных изоформ.

Таблица 1. Участки мозга, поражаемые в результате нейродегенеративных процессов и изменения холинергической передачи у больных с разными типами деменции

Преимущественно поражаемые участки мозга

m.clinvest.ru