Окислительный стресс в структуре адаптационных реакций организма

(рецензия на монографию Дубининой Елены Ефимовны «Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты»
– СПб.: Медицинская пресса, 2006. – 400 с., библиография 2519 названий)

Дадали В.А. (Санкт-Петербург)

Дадали Владимир Абдуллаевич

– доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Ссылка для цитирования размещена в конце публикации.

Монография Дубининой Е.Е. посвящена одной из актуальных проблем современной биохимии и медицины – анализу литературных данных об особенностях свободно-радикальных процессов в организме в норме и при патологии. В первой главе книги представлены общие сведения о возможных путях генерации активных форм кислорода (АФК) в организме. Подробно описаны основные ферментативные и неферментативные пути генерации АФК и охарактеризованы их отдельные компоненты. Автор обращает внимание на тот факт, что в самой молекуле кислорода, как и во всей природе, заложен принцип противоположностей добра и зла, жизни и смерти. Жизнь на земле невозможна без кислорода, но и сама смерть связана с кислородным повреждением структурных клеточных элементов тканей. Этот принцип двуликого Януса заложен в самой структуре кислорода. Активные формы кислорода обладают токсическим действием, разрушая за счет окислительной деструкции белки, липиды, углеводы, нуклеиновые кислоты клеток. В монографии представлено детальное описание функционирования основных представителей антиоксидантной системы, защищающей организма от токсического действия метаболитов кислорода.

Целый раздел монографии посвящен новому подходу в изучении роли генерируемых АФК в качестве регуляторов ключевых адаптационных систем клеток. АФК участвуют в передаче сигналов от первичных мессенджеров (гормоны, цитокины, нейротранмиттеры), направленных на запуск каскада реакций, необходимых для приспособления и выживания организма в экстремальных условиях. Автором проанализировано участие АФК в качестве вторичных мессенджеров в многочисленных процессах, связанных с функциональной активностью клеток: апоптоз, пролиферация и дифференцировка, клеточная адгезия, свертывание крови, регуляция активности факторов транскрипции и т.д.

Большой интерес представляет анализ материала о роли окислительного стресса в процессах адаптации организма к экстремальным условиям.

Состояние окислительного стресса (ОС) фактически отражает соотношение между процессами генерации активных форм кислорода, проявлением их токсического действия (проксидантная система – ПОС) и активностью антиоксидантной система (АОС) тканей. Автор книги рассматривает окислительный стресс как необходимый элемент любой стрессорной реакции организма, который направлен на включение клеточной адаптации организма в экстремальных условиях.

При патологических состояниях ОС выступает в качестве одного из патогенетических звеньев при неврологических и психических поражениях ЦНС, воспалительных процессах любого генеза, радиационных поражениях, онкозаболеваниях, сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологиях, химических интоксикациях и т. д. Старение организма также протекает на фоне окислительного стресса и, соответственно, свободно-радикальные процессы вовлекаются в патофизиологию всех сопутствующих заболеваний, в том числе, нейродегенеративных поражений мозга.

В книге подробно освещены основные аспекты свободно-радикальной теории старения. Согласно свободно-радикальной теории в процессе старения происходит нарастание молекулярных повреждений мембран и генетического аппарата клетки, вызванных АФК, ослабление функции защитных механизмов организма. Анализ литературных и собственных данных позволил автору прийти к выводу об особом значении ОС в процессе старения, который носит прогрессирующий и нарастающий характер независимо от действия антиоксидантной терапии и изменения внешних условий обитания организма.

ОС – одного из патогенетических звеньев аффективных расстройств и нервно?психических нарушений. В монографии обсуждается роль ОС в качестве одного из патогенетических звеньев различных нейродегенеративных расстройств (амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция) и психических нарушений (шизофрения, маниакально-депрессивные расстройства).

Вторая половина монографии посвящена подробному анализу окислительной модификации белков. В настоящее время считают, что продукты окислительной деструкции белков являются ранним и надежным маркером состояния окислительного стресса при многих заболеваниях, особенно при нейро-психических нарушениях. В монографии представлен обширный анализ литературных и собственных данных, отражающих интенсификацию окислительной модификации белков при процессах старения, нейродегенеративных заболеваниях, психических расстройствах, сердечно-сосудистых и других нарушениях.

Монография Е.Е. Дубининой представляет интерес для большого круга специалистов – научных сотрудников биохимиков, биофизиков, химиков, физиологов, патофизиологов и медиков, аспирантов и ординаторов, преподавателей медицинских институтов, которые занимаются изучением особенностей свободно-радикальных процессов.

Ссылка для цитирования

Дадали В.А. Окислительный стресс в структуре адаптационных реакций организма (рецензия на монографию Дубининой Елены Ефимовны «Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты» – СПб.: Медицинская пресса, 2006. – 400 с., библиография 2519 названий) [Электронный ресурс] // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. – 2012. – N 3 (14). – URL: http://medpsy.ru (дата обращения: чч.мм.гггг).

Все элементы описания необходимы и соответствуют ГОСТ Р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка» (введен в действие 01.01.2009). Дата обращения [в формате число-месяц-год = чч.мм.гггг] – дата, когда вы обращались к документу и он был доступен.

mprj.ru

Окислительный стресс при патологических состояниях

Нарушение сердечного ритма, или аритмия сердца, возникает в том случае, когда электрические импульсы, инициирующие сердечное сокращение, функционируют неправильно, заставляя сердце биться слишком быстро или слишком медленно, или нерегулярно, неритмично. Самым распространенным нарушением ритма сердца является фибрилляция предсердий (ФП), частота которого в популяции большинства стран, включая Россию, составляет 1–2%. Фибрилляция предсердий оказывает негативное влияние на прогноз жизни пациента, прежде всего за счет увеличения риска развития мозгового инсульта и хронической сердечной недостаточности [9].

В настоящее время известно, что механизмы возникновения нарушений сердечного ритма неоднородны. И одним из актуальных направлений в изучении патогенеза данной патологии является исследование сложного биохимического процесса – оксидативного стресса [8].

Оксидативный, или окислительный, стресс – это нарушение обменных процессов и энергии, а также накопление в организме активных агентов, которые повреждают или запускают механизм повреждения клеток, вследствие чего в организме происходят различные патологические процессы [2-6]. Этот процесс еще называют перекисным окислением белков и липидов.

Накоплены многочисленные данные о важной патогенетической роли перекисного окисления липидов, являющегося неотъемлемой составляющей окислительного стресса, при различных видах патологических состояний организма. Значительно меньше внимания уделялось вопросу о возможности и наличии в условиях оксидативного стресса окислительной модификации белковых структур. Вместе с тем, как свидетельствуют исследования последних лет, влияние активных форм кислорода наряду с липидами распространяется и на белки, в том числе на белковые компоненты ферментов, рецепторов, ионных каналов плазматических мембран, определяющих возможность нормального функционирования различных клеток и тканей в целостном организме. Посттрансляционная модификация белка является начальной реакцией клетки на изменение условий ее функционирования, а ее продукты являются маркерами раннего окислительного стресса. Одновременно с этим модификации белка, облегчающие его протеолитический распад, служат сигналами для изменения метаболизма клетки, а также участвуют в срочной адаптации клетки к изменившимся условиям. Поэтому исследование процессов свободнорадикального окисления белков при сердечно-сосудистой патологии в настоящее время приобретает актуальность и является одним из перспективных направлений, способных внести реальный вклад в понимание патогенеза целого ряда заболеваний [1].

В результате проведенных исследований доказано, что усиление процессов окислительного стресса оказывает прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, способствуя аритмогенной активности миокарда, а определение уровня продуктов окисления оказалось более информативным при установлении взаимосвязи интенсивности окислительных процессов с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, в частности выраженности стенокардии, аритмии. Кроме того, доказано, что классические факторы риска развития сосудистых заболеваний – дислипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет – запускают процессы перекисного окисления, причем, чем больше факторов риска выявляется у пациента, тем выраженнее протекают процессы окисления [1, 7].

При этом в современной литературе имеется крайне мало работ, посвященных изучению процессам окислительного стресса у больных фибрилляцией предсердий [9].

Цель исследования. Проанализировать уровень маркеров оксидативного стресса у пациентов с пароксизмальной и постоянной формами ФП в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза (ПИКС).

Материалы и методы исследования. Исходя из цели исследования, в общей сложности было обследовано 127 пациентов. Все пациенты находились на лечении в кардиологическом отделении и обследовались в условиях объединения «стационар – поликлиника» ГБУЗ Астраханской области «Городская клиническая больница № 4 имени В.И. Ленина» в 2012–2015 гг.

Все включенные в исследование пациенты были разделены на группы. В первую группу вошли 27 пациентов с пароксизмальной ФП без ПИКС. Вторую группу составили 12 пациентов с диагнозом «ИБС: постинфарктный кардиосклероз. ФП, пароксизмальная форма». В третью группу вошли 26 пациентов с постоянной формой ФП без ПИКС. Четвертая группа состояла из 20 пациентов с диагнозом «ИБС: постинфарктный кардиосклероз. ФП, постоянная форма». Средний возраст обследованных больных составил 51,4 [40; 60] года. Группу контроля составили 42 соматически здоровых жителя Астраханского региона.

Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 2.11.2015 г., протокол № 6). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.

Критерии включения в исследование: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возраст пациентов > 18 лет; фибрилляция предсердий (постоянная или пароксизмальная формы), документированная на электрокардиограмме (ЭКГ) или с помощью мониторирования ЭКГ по Холтеру.

Критерии исключения из исследования: недееспособные пациенты по психоневрологическим состояниям; острые состояния (острый коронарный синдром, миокардит, тромбоэмболия легочной артерии и т.д.); порок сердца, требующий хирургической коррекции; жизнеугрожающие нарушения ритма (устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), имеющие некардиологические заболевания; обратимые причины фибрилляции предсердий, такие как: тиреотоксикоз, алкогольная интоксикация, недавнее большое хирургическое вмешательство; пациенты, в анамнезе у которых уже было выполнено одно из следующих вмешательств по поводу ФП; сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA.

Диагноз ИБС выставляли согласно Рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии ВНОК, 2008 г., Рекомендациям по диагностике и ведению больных стабильной ИБС Американского кардиологического колледжа (АСС) и Американской ассоциации сердца (АНА) 2012 г., Рекомендациям по ведению стабильной коронарной болезни сердца Европейского общества кардиологов, 2013 г.; Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению хронической ишемической болезни сердца МЗРФ 2013 г. и формулировали по Международной Классификации Болезней (X пересмотра).

Электрокардиографию проводили в покое в 12 стандартных отведениях в первый день госпитализации, а затем в динамике по показаниям. Для записи электрокардиограмм был использован электрокардиограф «SICARD-440S» (Германия) и «CARDIMAX» (Япония). Анализ полученных результатов проводили по общепринятым методикам.

Суточное исследование ЭКГ осуществлялось с использованием систем холтеровского мониторирования ЭКГ «Del Mar Avionics», модель 483 (США). Длительность мониторирования ЭКГ составляла 24 часа.

Ультразвуковое исследование сердца осуществляли на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц в одномерном (М), двухмерном (В) режимах и в режиме доплер-эхокардиографии (с использованием импульсного и постоянно волнового спектрального доплера, а также цветного и тканевого допплеровского картирования кровотока).

Определение продуктов окисления белков (AOPP) в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем. Каталожный номер — K 7811w. Фирма-производитель — Immundiagnostik. Страна-производитель — Германия.

Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли спектрофотометрически на биохимическом автоматическом анализаторе «HumaStar-80», Германия, при длине волн 535 нм и 570 нм по методу K. Jagi (1968) в модификации M. Uchiyama, M. Mihara (1995 г.).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 12.0, Stat Soft, Inc. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05). Поскольку в большинстве групп признаки имели распределение, отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 несвязанных групп использовали U-критерий Манна—Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе исследования мы предприняли попытку проанализировать уровень продуктов окисления белков у пациентов всех исследуемых групп (табл. 1).

Показатели продуктов окисления в зависимости от формы фибрилляции предсердий и наличия постинфарктного кардиосклероза [медиана, 5 и 95 процентили]

www.science-education.ru

Окислительный стресс и другие биохимические факторы, вызывающие патологию нервной системы

В рамках теории эксайтотоксичности развиваются и аргументируются представления о том, что избыточное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата и аспартата) является ключевым звеном патогенеза многих заболеваний ЦНС, в том числе и перинатальных энцефалопатий и детского церебрального паралича, и обусловливает запуск биохимических реакций, ведущих к деструкции мембраны нервных клеток (Е.И.Гусев, 1992; D.W.Choi, 1988).

Особая опасность развития оксидантного стресса центральной нервной системе определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма в мозге. Мозг человека, составляющий 2% от общей массы тела, утилизирует 95% всего потребляемого О2. Интенсивность потребления О2 нейронами в десятки раз превышает таковую других клеток тканей (350-450 мкл О2 на 1 г ткани мозга в 1 мин при 70-90, 1,6-2,4 и 9-24 мкл О2 на 1 г ткани в 1 мин, соответственно, для сердца, скелетной мускулатуры и фагоцитирующих лейкоцитов).

При изучении повреждающих воздействий на ЦНС большое внимание уделяется липидному обмену. Это связано, прежде всего, с тем, что в нервной ткани, по сравнению с другими тканями, самое высокое содержание липидов, особенно фосфолипидов. Мозг содержит огромное количество липидов (50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых являются субстратом для перекисного окисления липидов. Фосфолипиды составляют более половины всех липидов нервной ткани (Н.П.Таранова, 1988). Жирнокислотный состав фосфолипидов в значительной степени влияет на особенности строения и функционирования мембран: короткоцепочные насыщенные кислоты и полиненасыщенные жирные кислоты способствуют их лучшей проницаемости, а длинноцепочные насыщенные жирные кислоты обеспечивают плотность упаковки липидного бислоя. Альфалипопротеиды плазмы являются основной транспортной формой доставки полиненасыщенных жирных кислот в мозг. Основную часть фосфолипидов мозга составляют длинноцепочные полиненасыщенные жирные кислоты двух эссенциальных классов – омега-6 и омега-3 (W.E.Connor et al., 1990). Эти кислоты являются незаменимыми для млекопитающих, так как у последних в тканях отсутствуют дельта-12 и дельта-15-десатуразы, необходимые для синтеза линолевой и линоленовой кислот (W.K.Yamanaka et al., 1981). Они играют особую роль в фосфолипидах мембран, обусловливая многие свойства последних: являются структурными элементами мембран и определяют вариации мембранных свойств и функций, включая текучесть, проницаемость, поведение мембранно-связанных ферментов и рецепторов (M.A.Crawford, T.Frankel, 1975). Кроме того, кислоты этих классов играют важную роль в ряде биологических функций, так как они являются предшественниками многих биологически активных соединений, включая не только не только простагландины, но и гидрокситетраеновые кислоты, лейкотриены и липоксины.

Мозг наиболее богат полиненасыщенными жирными кислотами С22:6 и омега-3 (M.L.Gard et al., 1990; J.M.Naughton, 1981; D.A.Van Dorp, 1975). Установлено, что С22:6 и омега-3 являются важными компонентами синаптических мембран и фоторецепторов сетчатки (W.E.Connor et al., 1990). Показано, что эндотелиальные клетки ГЭБ могут захватывать эссенциальные кислоты из циркуляции, превращать их в формы, которые наиболее эффективно утилизируются нервной тканью (W.E.Connor et al., 1990). Липидные компоненты непосредственно включаются в структуры мозга, и их избыток или недостаток может приводить к нарушению его функционирования.

Кроме этого, ряд свободнорадикальных соединений участвует в процессах нейрорегуляции, в частности, NO. Дополнительным фактором риска развития окислительного стресса является большое количество аскорбата (в ткани мозга в 100 раз больше, чем в крови, в ликворе в 10 раз больше, чем в плазме), который при определенных концентрациях из антиоксиданта превращается в прооксидант и активирует неферментативные процессы перекисного окисления липидов.

Активность антиоксидантных систем в мозге – каталазы, глутатионпероксидазы – значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития окислительного стресса в центральной нервной системе. Нарушение в любом из комплексов митохондриальной дыхательной цепи может приводить к усиленной генерации радикалов О2 и развитию окислительного стресса в нервной ткани (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996). Митохондриальные нарушения могут развиваться в результате мутаций митохондриальной ДНК токсического генеза (A.H.Shapira, J.M.Cooper, 1992; N.B.Hattori et al., 1991). Помимо дыхательной митохондриальной цепи, в норме образование свободнорадикальных интермедиатов О2 происходит в ЦНС при различных ферментативных реакциях, аутоокислении моноаминов, синтезе простагландинов, лейкотриенов. Большинство этих ферментативных реакций являются Са2+-зависимыми, поэтому любое увеличение содержания внутриклеточного Са2+ может приводить к усилению образования интермедиатов О2. В ЦНС основным пусковым механизмом оксидантного стресса является возбуждение Glu-рецепторов, при этом ионотропные рецепторы регистрируют поступление внеклеточного Са в клетку, а метаботропные стимулируют высвобождение внутриклеточного Са из клеточного депо. К известным Са-зависимым процессам относятся образование арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А, окисление ксантина с участием ксантиноксидазы, синтез NO при активации NO-синтазы.

Состояние оксидантного стресса в ЦНС может быть вызвано не только активацией окислительных процессов, но и угнетением или дефектностью антиоксидантной системы защиты. При этом могут быть заинтересованы как ферментные, так и неферментные антиоксиданты. Кроме самих интермедиатов О2, усиливать эксайтотоксический эффект могут другие метаболиты: например, биоактивный липид-медиатор, участвующий в сигнальной трансдукции нервных клеток (N.G.Bazan, 1993), – фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует высвобождение Glu из пресинаптических окончаний, арахидоновая кислота тормозит обратный захват Glu астроглией (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996), а также ионный дисбаланс в нервной ткани (C.W.Olanow, 1993). Получены данные, свидетельствующие о связи эксайтотоксического повреждения нейронов со свободными радикалами и ФАТ. В патологии нервной системы процессам ПОЛ (перекисного окисления липидов) отводится определенная роль, особенно при таких заболеваниях, как ишемический инсульт, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, гипоксическая энцефалопатия и др. (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996; Л.Л.Прилипко, 1982; Л.И.Рейхерт, 1990; Н.П.Таранова, Н.С.Неелова, 1986; S.C.Vasdev et al., 1989). Имеются данные о влиянии уровня ПОЛ на тяжесть эпилептических приступов у детей (А.М.Коровин и др., 1991), роль ПОЛ отмечена в патогенезе синдрома Туретта и деформирующей мышечной дистонии (Е.С.Бондаренко и др., 1993).

Р.Х.Шариповым (1994) изучено состояние липидной пероксидации в эритроцитах у 66 недоношенных детей с перинатальными повреждениями ЦНС. Их них 12 детей были условно здоровыми, а остальные 54 – с перинатальными повреждениями ЦНС. Состояние липидной пероксидации в эритроцитах оценивали по следующим показателям: степени гемолиза эритроцитов до (механический гемолиз) и после инкубации в физиологических условиях in vitro (перекисный гемолиз), содержанию малонового альдегида (МА), коэффициенту МА/перекисный гемолиз, интенсивности деградации МА, соотношению деградации МА/содержание МА, антиокислительной активности. У одной части недоношенных с перинатальными повреждениями ЦНС, по сравнению с данными условно здоровых недоношенных, были снижены обменные процессы в мембранах: перекисный гемолиз, процент прироста гемолиза, соотношение деградации МА/содержание МА и повышены концентрация МА и соотношение МА/перекисный гемолиз. У другой части детей были повышены механический гемолиз и концентрация МА, снижены процент прироста гемолиза и соотношение деградации МА/содержание МА, что свидетельствует о разбалансировке показателей ПОЛ.

Изучение транспорта серосодержащих аминокислот, необходимых для синтеза глутатиона – одного из основных компонентов антиоксидантной системы, показало, что сам глутатион и его аналоги способны связывать транспортные белки и нарушать поступление цистеина в клетку. Ингибирование синтеза глутатиона является одной из причин оксидантного стресса с последующим апоптозом клеток. Этот механизм повреждения является следствием эксайтотоксического действия Glu и имеет значение при острой и хронической патологии ЦНС (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).

В настоящее время накоплено большое количество данных, свидетельствующих о токсическом влиянии на нервную ткань избытка нейротрансмиттеров, в том числе катехоламинов, высвобождающихся из нейронов в эктрацеллюлярное пространство при различных патологических состояниях. Принимая во внимание нейрохимические, электрофизиологические и другими путями полученные данные, свидетельствующие о том, что норадренергические системы оказывают дезингибирующее (растормаживающее) влияние на ткань ЦНС путем торможения тормозных ГАМК-интернейронов в различных церебральных структурах (А.С.Батуев, О.П.Таиров, 1978; E.Roberts, 1974), облегчающее влияние на спинальные мотонейроны, а также на связь норадреналина с возбуждающими аминокислотами на рецепторном уровне, есть основания предполагать участие катехоламинов, в частности, норадреналина, в эксайтотоксических механизмах гибели двигательных нейронов (В.П.Бархатова и др., 1996). Возбуждающие нейротрансмиттеры могут приводить к гибели нервной ткани путем избыточной активации возбуждающих рецепторов на дендросомальной поверхности нейронов (J.W.Olney, 1988).

По одной из гипотез патогенеза БАС, дефицит L-аргинина является ведущим звеном в цепи метаболических расстройств, приводящих к гибели мотонейрона (И.А.Завалишин, 1996). При этом особая роль отводится свободнорадикальному соединению окиси азота – NO, синтез которой из L-аргинина происходит под действием NO-синтазы. Последняя активируется Са2+-зависимым кальмодулином при возбуждении NMDA-рецепторов Glu. NO является представителем нового класса нейромодуляторов, и значение ее неоднозначно. Будучи сигнальной молекулой, NO участвует в процессах памяти, мышления. Защитная роль NO проявляется при формировании нитрозониума иона NO+, который связывает регуляторный NMDA-рецептор, тем самым, уменьшая его возбудимость и эксайтотоксические явления, – на этом основано лечебное действие нитропрепаратов (J.M.Langrehz et al., 1993). С другой стороны, NO, будучи свободнорадикальным соединением, цитотоксична и инициирует ряд радикальных цепных реакций. Более того, комплекс NO с супероксид-анионом О-2 – пероксинитрит ONOO- – способен блокировать тирозинкиназу, входящую в активный центр нейротрофических факторов (W.M.Kavanaugh, L.T.Williams, 1994). Этот механизм повреждения может иметь значение при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БАС, болезнь Альцгеймера (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).

Нельзя исключить его и при детском церебральном параличе – нозологии, частично развивающейся по законам нейродегенераций.

В настоящее время большинство исследователей высказывают мнение о включении феномена эксайтотоксичности в патогенез поражения мозга при ишемии, церебральных дегенерациях, а также, возможно, в патогенез вирусных и прионовых энцефалитов (Z.H.Qin, Y.Wang, T.N. Chase, 1996). При вирусных энцефалитах возможна и прямая индукция апоптоза вирусными протеинами (K.Miller, 1992). Молекулярные механизмы при этих заболеваниях пока недостаточно изучены. Предполагается, что нейроны под воздействием вирусных белков вырабатывают факторы, активирующие NMDA-рецепторы (G.Savio, 1993; H.Ushijima, 1993); таким образом, эксайтотоксичность в этом случае реализуется опосредованно.

Одним из начальных звеньев в цепи биохимических нарушений является дестабилизация клеточных мембран и встроенных в них рецепторов. На моделях экспериментальной церебральной ишемии показана важная роль глутаматных NMDA-рецепторов во включении нейрохимических механизмов острого нарушения мозгового кровообращения (H.B.Verheul, 1994).

Показано, что эксайтоаминокислоты глутамат и аспартат (Glu и Asp), основные возбуждающие аминокислоты пирамидного тракта и интернейронов, в определенных условиях могут становиться эксайтотоксинами. В зависимости от уровня Glu и Asp в синаптической щели, эксайтотоксичность может вызывать острую гибель нейрона по типу некроза (ишемия, гипогликемия, травма) или медленно прогрессирующую дегенерацию постсинаптического нейрона (болезни Альцгеймера и Паркинсона, хорея Гентингтона, возможно, БАС, ДЦП) по типу апоптоза. Если при острой патологии ЦНС ведущим фактором в развитии “глутаматного каскада” является выход избыточного количества Glu из поврежденных нейронов, то при нейродегенеративных заболеваниях отмечается блок активного захвата нейротрансмиттера, нарушение его утилизации в астроглии или синтез эндогенных эксайтотоксинов – агонистов глутамата, способных вызывать перевозбуждение Glu-рецепторов постсинаптических мембран (M.P.Mattson, R.E.Rudev, 1993; D.Sauer, G.E.Fagg, 1992; M.P.Heyes, A.Lackner, 1991).

Glu осуществляет свое возбуждающее действие, по крайней мере, через три типа рецепторов, описываемых как каинатные, квисквалатные и NMDA по типу миметического действия возбуждающих рецепторы агонистов (J.C.Watkins, H.J.Olverman, 1987). К настоящему времени NMDA-рецептор хорошо исследован (M.L.Mayer, G.L.Westbrook, 1987). NMDA-рецепторы вовлекаются в механизмы формирования следов памяти, по-видимому, участвуя в процессах длительной постсинаптической потенциации синапсов (E.W.Harris et al., 1984). Длительная потенциация приводит к таким нейрохимическим и функциональным изменениям нервных клеток, что после краткой интенсивной стимуляции проводящих путей увеличенные синаптические потенциалы могут сохраняться длительное время (недели, месяцы) без поддерживающей активации синаптической передачи (G.Lynch, M.Baudry, 1984). MNDA-рецепторы участвуют в процессе созревания и развития нервных клеток (I.A.Pearce et al., 1987). Эксайтотоксическое повреждение может развиваться и при отсутствии повышения содержания Glu и Asp в синаптической щели в случае нарушения метаболизма нейрона, изменения функционального состояния Glu-рецепторов, энергетического дефицита. Существование множественных изоформ NMDA-рецепторов в различных областях ЦНС, а также наличие нескольких активных и модулярных мест связывания рецепторного комплекса могут объяснять избирательность поражения популяций нейронов при нейродегенеративных заболеваниях и медленных инфекциях, хотя механизм повреждения единый – эксайтотоксичность.

Получены данные о диагностической и прогностической значимости высоких титров аутоантител к глутаматным рецепторам при эпилепсии (S.A.Dambinova et al., 1994). В исследованиях Е.И.Гусева и соавт. (1996) установлена связь между существенным повышением титров аутоантител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови и тяжестью состояния больного в первые часы развития острой ишемии. Снижение его на протяжении первых суток было сопоставимо с благоприятным прогнозом течения острой ишемической болезни в ближайшие 2-3 нед. В случаях летального исхода отмечено опережение резкого снижения титров аутоантител к NMDA-рецепторам. А.А.Скоромец и соавт. (1997) выявили закономерные различия значений титров аутоантител к NMDA-рецепторам у больных в остром периоде острого нарушения мозгового кровообращения по типу геморрагии и по типу ишемии. Возможно прогностическое значение этого параметра и при перинатальных церебральных ишемиях, в том числе и при последующем формировании детского церебрального паралича.

По данным P.Ascher, L.Nowak (1986), NMDA-рецептор связан с кальциевым каналом, и его возбуждение повышает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Основой эксайтотоксичности является нарушение проницаемости ионотрофных рецепторов, регулирующих содержание Ka, Na, Cl и Ca во вне- и внутриклеточном пространстве, в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров – аминокислот Glu и Asp. Результатом активации ионотрофных рецепторов (наиболее часто – рецепторов к N-метил-D-аспартату, NMDA-рецепторов) приводит к усилению поступления внеклеточного Ca2+ в клетку и его высвобождение из внутриклеточных депо, что активирует все Ca2+-зависимые ферментные системы в клетке (протеиназу C, калпаин 1, ксантиноксидазу, фосфолипазу, NO-синтазу, эндонуклеазы). Низкий уровень Ca2+-депонирующих белков в нейронах способствует нарастанию концентрации внутриклеточного Ca2+ и развитию патологических реакций, приводящих к гибели клетки (Y.Hatanaka et al., 1996; N.V.Jonston, 1994; J.W.Olney, 1994; D.D.Schoepp, A.I.Sacaan, 1994).

Активность Ca2+-зависимых ферментных систем приводит к усилению образования АМК (активных метаболитов кислорода) и развитию окислительного стресса (N.Sanfeliu, 1990; A.Tapia, 1992; C.M.Waters, 1996). Помимо эксайтотоксической активации, усиленному образованию АМК способствуют нарушение митохондриального окисления, ионный дисбаланс в нервной ткани, нарушения антиоксидантной системы. Возможная кумуляция со временем АМК и постепенное развитие их повреждающего развитие имеют особое значение для нейродегенеративных заболеваний (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

Важной особенностью функционирования глутаматокальциевого каскада является формирование множественных кольцевых связей. Так, развитие оксидантного стресса, продукция метаболитов кислорода и вторичных продуктов перекисного окисления липидов поддерживают и усиливают эксайтотоксичность. Глутаматная эксайтотоксичность поддерживается и активируется микроглией, которая в условиях острой ишемии начинает усиленно синтезировать лиганды для глутаматных рецепторов, прямые цитокины (протеазы, лизоцимы, супероксидный анион), цитокины, окись азота, тем самым, принимая участие в механизмах клеточной смерти (Е.И.Гусев и др., 1996). Поэтому эксайтотоксичность и окислительный стресс являются взаимосвязанными процессами.

Свободнорадикальные соединения способствуют блоку обратного захвата Glu, инактивации Glu-переносчиков. Астроглиальный белок – переносчик CLT-1 наиболее чувствителен к действию пероксида водорода (H2O2), гидроксильного радикала (OH+) и пероксинитрита (ONOO), образующегося в результате взаимодействия супероксидного радикала аниона (O2*) и окиси азота (NO*). Пероксинитриту отводится основная роль в блоке тирозинкиназы, входящей в активный центр рецепторов к нейротрофическим факторам, что было показано in vitro и на животных (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

Основным результатом эксайтотоксичности и окислительного стресса являются нарушение фосфорилирования белков и блок SH-групп с последующей их инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК, ее фрагментация, а также развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран. С изменением фосфорилирования цитоскелетных белков связывают нарушения аксонального транспорта, особенно медленного антеградного и быстрого ретроградного (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

По гипотезе M.Beal с соавт. (1993), в основе медленной эксайтотоксическай гибели нейронов при дегенеративных заболеваниях нервной системы лежит дефект энергетического метаболизма в митохондриях. Отсроченное начало и медленное прогрессирование нейродегенеративных заболеваний авторы объясняют тем, что генетически обусловленный дефект энергетического метаболизма начинает проявлять свое повреждающее действие только после присоединения эффектов нормального старения, заключающихся в прогрессирующем снижении с возрастом активности ферментов, участвующих в митохондриальном транспорте электронов, а также в нарастании процессов окислительного повреждения митохондриальной ДНК. Селективное повреждение определенных нейронных популяций, в свою очередь, может быть связано с рядом факторов – тканевой специфичностью изоэнзимных форм комплексов дыхательной цепи, различной метаболической активностью нейрональных систем, степенью притока возбуждающих нейротрансмиттеров, количеством и типом их рецепторов, гомеостазом кальция и уровнем антигипоксантов.

Знание механизмов повреждения ЦНС, в частности, путей формирования окислительного стресса, позволяет разрабатывать новые фармакотерапевтические подходы к лечению неврологических заболеваний. К таким препаратам относятся (G.Bensimon et al., 1994; A.A.Boldyrev et al., 1994; D.W.Choi, 1995; R.D.Issels et al., 1988; S.A.Lipton, P.A.Rosenberg, 1994):

1) антиоксиданты и их предшественники (супероксиддисмутаза, карнозин, ацилцистеин, эмоксипин, альфа-токоферол);

2) ингибиторы ферментов (аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы, депренил – ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин – блокатор NO-синтазы);

3) хелатные соединения для связывания ионов металлов (купренил);

4) антагонисты Glu и различных участков Glu-рецепторов (рилузол);

5) антагонисты ионов Са и блокатора Са-каналов (нимопидин);

6) ростковые факторы (трансформирующий ростковый фактор – transforming growth factor, фактор роста нервов (ФРН) – nervev growth factor (NGF), цилиарный трофический фактор – ciliary nerve trophic factor (CNTF).

Однако все перечисленные препараты имеют ограниченный спектр действия, в связи с чем поиск эффективных антиоксидантов, проникающих через ГЭБ, является актуальной проблемой лечения оксидантного стресса при патологии ЦНС (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).

xn--80ahc0abogjs.com