10 признаков стресса, которые не стоит игнорировать

Хотя небольшой стресс помогает нам справиться с повседневными задачами, избыточный стресс может иметь негативные последствия для нашего организма.

Иногда об этом могут напоминать мелкие недуги, которые время от времени нам досаждают, и при этом лекарства могут не помогать.

Знали ли вы, что стресс может выражаться в форме различных расстройств и заболеваний? Вот некоторые симптомы, которые могут маскировать высокий уровень стресса.

Стресс и здоровье

1. Сильное потоотделение или дрожь

Даже мысли о стрессовой ситуации могут навредить вашему организму. Внезапное неожиданное ощущение потливости, сменяющееся дрожью может стать тревожным признаком. Если у вас нет возможности посетить врача, вам нужно предпринять меры по уменьшению стресса.

2. Панические атаки

Если вы думаете о каком-то событии, которое уже случилось или может случиться в ближайшем будущем, и внезапно чувствуете учащенное сердцебиение, это может быть признаком панической атаки, что может вывести вас из равновесия.

3. Частые визиты в туалет

Если у вас намечается важная встреча или экзамен, и вы внезапно начали испытывать более частые позывы к испражнению, но при этом у вас нет каких-то проблем со здоровьем, это может говорить о высоком уровне стресса.

Внезапные необъяснимые боли в теле, которые не проходят даже при применении лекарств, и возникают время от времени, могут быть напрямую связаны со стрессом.

5. Головные боли

Если вы ложитесь или просыпаетесь с головной болью, не чувствуете себя бодрым после сна, вполне вероятно, что у вас высокий уровень стресса.

6. Частые простуды

Если вы часто простужаетесь, то это повод обратить внимание на стресс в вашей жизни. Известно, что хронический стресс ослабляет иммунную систему.

Если вы раздражаетесь по малейшему поводу, даже если он не заслуживает такого внимания, уровень стресса у вас может быть высоким. Гнев является еще одним проявлением стресса.

8. Переедание или недоедание

Импульсивное переедание либо наоборот анорексия могут быть признаками серьезного стресса. Нужно учитывать любые изменения в пищевом поведении.

9. Потеря интереса к собственной внешности

Если вы вдруг перестали заботиться о своей внешности, потеряли интерес к себе, то вам стоит постараться уменьшить уровень стресса.

10. Выпадение волос

Выпадение волос, которое не связано с каким-то конкретным расстройством, может быть напрямую связано со стрессом. Это приводит к тому, что ваш организм начинает атаковать волосяные фолликулы, что ведет к выпадению волос.

Как снять стресс

Стресс проявляет себя разными способами, однако существует множество способов уменьшить стресс и вновь обрести благополучие. Вот, несколько научно обоснованных способов справиться со стрессом, тревожностью и страхом.

Глубокое дыхание активизирует реакцию расслабления вместо реакции борьбы или бегства.

Постепенно подвергайте себя явлению, которого вы боитесь

Терапия подвергания, при которой вы постепенно привыкаете к различным страхам, начиная со страха публичных выступлений до боязни пауков, помогает справиться со многими фобиями.

Признайте, когда вы поддаетесь беспричинной тревоге

Страх, связанный с определенным объектом или явлением, может распространиться на другие сферы вашей жизни. Попытайтесь понять связаны ли ваши страхи с опытом настоящего.

Занимайтесь физической активностью

Физические упражнения успокаивают, вызывают выработку эндорфинов, укрепляя иммунитет и повышая температуру тела.

Превратите тревогу в волнение

Одно исследование обнаружило, что люди, которые преобразуют физические возбуждение в волнение вместо нервозности, лучше выступали на публике и увереннее пели в караоке.

Посмотрите на ситуацию в целом

Составьте список того, что вас беспокоит, и такой же список того, чем вы довольны. Это предотвратит вас от мыслей только в негативном свете.

Признайте, что в данный момент у вас все хорошо

Наш инстинкт выживания заставляет нас постоянно бояться, защищая нас от потери бдительности. Попытайтесь понять, что ваш мозг сообщает о том, что что-то плохое может случиться в будущем, но не в настоящий момент.

Попробуйте представить себе, что это игра. Если что-то пойдет не так, вы всегда можете попробовать снова или другим способом.

Подумайте о своих основных ценностях

Перед тем, как бросить вызов ситуации, подумайте о своих основных ценностях – семье или карьере, и запишите, почему это важно для вас. Это поможет вам напомнить, в чем вы должны проявить себя.

Подержите дверь или скажите доброе слово другому человеку. Когда мы помогаем другим, мы испытываем меньше негативных эмоций, которые провоцирует стресс.

Исследование на мышах показало, что кофе помогает справляться со стрессовыми ситуациями.

Научитесь концентрироваться на настоящем вместо того, чтобы тревожиться о будущем или сожалеть о прошлом. Такая практика помогает справляться с тревогой, депрессией и болью.

Разговаривайте с собой

В одном исследовании студенты использовали местоимение «ты» или свое собственное имя вместо «Я» перед выступлением на публике.

Оцените преимущества стресса

Психологи утверждают, что стресс может быть признаком того, что ваша жизнь полноценна. Кроме того, задумываясь о положительном влиянии стресса, вы можете улучшить свою реакцию на сложные ситуации.

www.infoniac.ru

Повседневный стресс вызывает необратимые изменения в организме человека

15.02.2018 | 11:44 (Киев) | joinfo.ua

Очень часто мы, сами того не замечая, пытаемся заедать стресс, лежать неподвижно в размышлениях… а в это время в нашем организме происходят необратимые разрушения, пишет Joinfo. Стресс негативно влияет на все процессы в организме. И самое плохое – мы даже не подозреваем, что все, что происходит – является последствиями даже незначительной стрессовой ситуации.

Стресс и его последствия для организма

Хронический стресс может быть причиной недостатка сна, а также может вызывать неконтролируемый рост уровня сахара в крови. В стрессовых ситуациях наше тело высвобождает больше глюкозы, чтобы иметь возможность справиться со стрессом. Это биологический механизм, построенный в течение тысячелетий эволюции, который спасал наших предков. Но сегодня мы не убегаем от медведей в дикой природе и не охотимся на мамонтов. И такие метаморфозы нас медленно убивают.

Постепенная эволюция до стресса не добралась

Наш организм не может выработать новые механизмы и заменить старые в течение 50-100 лет, хотя жизненный образ сегодня радикально изменился. На это потребуется как минимум тысячелетие. И неизвестно, понадобится ли новый механизм спустя столько времени.

Скачки уровня сахара и ожирение

Когда сахар в крови скачет, организм начинает синтезировать больше инсулина, чтобы клетки могли поглощать сахар из крови. Но с этим, кажется, начинаются муки нашего тела, потому что оно начинает испытывать физические сигналы голода. И происходит что-то вроде этого: как только наш стресс поднимает сахар, мы чувствуем голод, мы начинаем испытывать большой дискомфорт, который заставляет нас съесть кусочек шоколадки. А если мы этого не сделаем – это вызовет новый стресс, который снова повысит уровень сахара, пишет редакция ДжоИнфоМедиа. И это – замкнутый круг, результат которого – лишние килограммы, хроническая усталость и развитие сахарного диабета.

Фото improvehealth.ru

Ученые утверждают, что стрессовые ситуации и потрясения, полученные в детстве могут стать причинами возникновения инфарктов. Такие ранее неизвестные факты заставляют более внимательно пересмотреть свои жизненные ценности и даже уберечь своих детей от потрясений для профилактики этого страшного диагноза.

joinfo.ua

Доказано: стресс и депрессия заразительны!

Медики, работающие с солдатами, у которых в истории болезни значится посттравматическое стрессовое расстройство ( ПТСР ), отмечают, что некоторые члены семей этих военослужащих со временем также начинают проявлять симптомы, свойственные стрессовым состояниям. Несмотря на то, что они никогда не служили в армии.

Ученые из Института головного мозга Хотчисса (HBI) при Университете Калгари попытались найти объяснение такому явлению.

Они изучили влияние стресса на примере нескольких пар мышей мужского или женского пола.

Для начала исследователи разделили парочки грызунов , после чего одну из особей подвергли стрессу. Затем пары воссоединялись. А ученые изучали реакцию и изменения в клетках мозга грызунов.

В итоге опыт показал, что у обеих особей мозговые сети менялись одинаковым образом. То есть, происходило нечто подобное синхронизации.

— Это дает нам повод говорить о том, что стресс и депрессия заразительны, — говорит профессор кафедры физиологии и фармакологии Джаидеп Бэйнс , именно он его коллеги обнаружили, что стресс, передаваемый от других, может изменить мозг.

«Существуют и другие источники, которые показывают, что стресс может быть заразен, а исследование нейрологов из Института головного мозга Хотчисса лишний раз подтверждает это», оценивает работу коллег Тони Ли Стерли, сотрудник Лаборатории мозга Eyes High.

Однако, по словам доктора Стерли, интересно не только подтверждение заразности стресса. Как оказалось, в некоторых случаях эффекты от стрессовых расстройств удавалось обратить вспять. Но это казалось только самок!

У них негативное влияние после депрессии уменьшалось почти в два раза после общения с особями, не подвергавшимися стрессу.

«А это уже дает повод для серьезных раздумий для медиков — вполне возможно, что лечение стресса и депрессивных состояний у мужчин и женщин должно строиться по разным стратегиям. Должны разрабатываться персонализированные подходы к лечению людей».

Он также добавил, что некоторые черты людей, которые мы считаем уникальными, на самом деле являются «эволюционно сохраняющимися биологическими признаками».

НА ЗАМЕТКУ

11 безотказных способов победить осеннюю депрессию

Зимой из-за недостатка света и плохой погоды многие люди ощущают недостаток энергии, нами овладевают усталость и лень. И это лишь парочка признаков, которые объявляются в эти дни и могут сопровождать нас до самого лета. По-научному это состояние называется сезонное аффективное расстройство (САР).

Каждую осень и зиму сотни тысяч людей во всем мире борются с ним, как могут. Несомненно, вы уже слышали о множестве способов преодоления этого неприятного явления. А вот вам подборка самых эффективных.

Читайте также

Клубника: в чем польза ароматной ягоды

Сезон клубники сейчас в самом разгаре. Прилавки ломятся от спелых ягод. Так и хочется прикупить побольше — варенье заготовить, на зиму заморозить. То, что клубника вкусная, знает каждый ребенок. А вот в чем ее польза?

Уральские врачи выходили самую маленькую девочку в России

Малышка родилась с весом 370 граммов

Онкоцентры России: от Москвы до Хабаровска

В каких клиниках лечат рак?

Советы фанатам и болельщикам: Как пережить месяц футбола

Простой набор правил, которые помогут любителям футбола получить максимум удовольствия от просмотра матчей мундиаля

Профилактика гриппа

С наступлением холодов наступает сезон заболеваний и простуд. «Комсомолка» рассказывает, как правильно проводить профилактику гриппа и как оградить себя и детей от простуд

Боли в горле при глотании

Как только вы чувствуете минимальные боли при глотании в горле — сразу же обратитесь ко врачу, ведь это может быть первым «звоночком» к серьезному заболеванию

«Тест на ВИЧ: Экспедиция»: с 19 по 22 июня акция пройдет в Приморье

Бесплатно и анонимно сдать тест на ВИЧ в мобильных пунктах можно будет в четырех городах края: Владивостоке, Артеме, Уссурийске, Находке

Вирусы на отдыхе: Не опасно ли ехать на курорты

Роспотребнадзор предупреждает: в некоторых странах сейчас вспышки болезней из-за новых вирусов, вакцин от которых пока нет [без каких прививок могут не пустить в некоторые страны]

Жительницы Санкт-Петербурга после «волшебного чая» в клинике стоматологии остались без зубов

В отношении чудо-доктора, лечившего пациентов, возбуждено уголовное дело

Как остановить выпадение волос?

К сожалению, далеко не все могут похвастаться красивыми и объемными волосами, а особенно в возрасте. «Комсомолка» изучила новейшие исследования и рассказывает, как остановить выпадение волос

Бальзамический уксус: польза и вред для организма человека

Бальзамический уксус — одна из самых популярных приправ для салатов, маринадов, мяса и других блюд. Исследования показывают, что бальзамический уксус имеет самые неожиданные полезные свойства для организма человека

«В моде щас какой-то ЗОЖ»: эксперты назвали главные ошибки в борьбе за долголетие

Как не навредить здоровью, пытаясь продлить жизнь, «КП» рассказали ведущие исследователи и врачи [часть первая]

Военные вычислили, идеальный график употребления кофе

Специальный алгоритм позволит использовать популярные кофеинсодержащие напитки для бодрствования, когда это очень необходимо

Ученые назвали песню, которая способна сохранить жизнь человеку

Танцевальный хит из 90-х Macarena идеально подходит в качестве своеобразного метронома при массаже сердца [видео]

Победить рак и жить дальше

Истории реальных женщин, излечившихся от болезни

Роспотребнадзор предупреждает: в Арабских Эмиратах новый вирус, который передается от верблюдов

Вакцины от него пока нет

Увидеть Париж и заболеть: что нужно знать о медстраховках отпускникам, выезжающим за границу

На каких условиях можно получить медпомощь за рубежом при зубной боли, аллергическом приступе, в случае беременности, при обострении тяжелого заболевания и после приема алкоголя

Кундалини-йога для начинающих

Один из самых эффективных и секретных видов йоги еще не так давно могли практиковать только избранные. Теперь Кундалини Йога доступна всем желающим. И новичкам под силу заниматься ею даже в домашних условиях

Лучший способ бросить курить — заплатить за это

Во Всемирный день отказа от курения в 2018 году, «КП» выяснила, насколько распространена эта вредная привычка в России сегодня, и какие методы лучше всего помогают избавиться от табачной зависимости

География отдыха: к отпуску готовы!

По результатам исследования, проведенного «Российской газетой», сезон лета-2018 жители нашей страны намерены провести активно, путешествуя как по России, так и отправляясь в дальние зарубежные поездки

Чего на самом деле можно добиться от нашей медицины бесплатно

Вместе с экспертами «Комсомолка» собрала типичные истории из практики — о том, как можно сэкономить деньги, вовремя получить качественную медпомощь и добиться компенсации, если вас незаконно заставили раскошелиться

30 мая покажут первый российский компьютерный томограф

А Вероника Скворцова и Лео Бокерия обсудят, как правильно формировать здоровый образ жизни

Наука против вирусов: победить нельзя проиграть

Микроскопический враг, уносящий сотни тысяч жизней каждый год, развивается вместе с человечеством. О трех наиболее опасных наших «современниках» мы поговорили с экспертом

Канадские ученые: витаминные добавки совершенно бесполезны

Разбираемся с нашим экспертом, в чем подвох нового исследования

В салоне красоты Новороссийска девушке вместо омоложения выжгли лицо

После случившегося клиентка хочет засудить косметолога [фото]

Как попасть в федеральный онкоцентр?

5 шагов к выздоровлению

Курильщикам на заметку: ученые определили лучший способ «завязать»

По мнению ученых, деньги, как ни странно, самый дешевый и эффективный способ

Возрастная категория сайта 18+

m.kp.ru

Стресс на войне вызывает необратимые нарушения в мозге

До этого считалось, что деятельность мозга приходит в норму спустя какое-то время после пережитых стрессовых ситуаций. Однако, похоже, что это не так.

Ученые под руководством Гвидо ван Вингена из университета Радбода наблюдали группу из 33 солдат-контрактников, впервые служивших в Афганистане. Исследователи проследили за работой их мозга перед отправкой, во время службы в составе контингента НАТО и через два года после возвращения на родину.

Как и ожидалось, контрактники стали чаще ошибаться. В первую очередь, пострадало внимание, оно ухудшилось сразу после начала активной службы в «горячей точке».

Снижение умственных способностей сопровождалось изменениями в работе некоторых отделов мозга. Так, активность среднего мозга — центра первичной обработки информации — была значительно снижена, а взаимосвязи между его компонентами были ослаблены. Аналогичные изменения происходили и в нейронах, объединяющих средний мозг с префронтальной корой — центром хранения информации и обработки сложных поведенческих реакций.

Как отметили нейрофизиологи, часть этих изменений не исчезла даже через два года после возвращения контрактников на родину — связи между средним мозгом и префронтальной корой так и не восстановились, сообщает РИА Новости. Ученые полагают, что эти изменения мешают бывшим солдатам вливаться в общество и начать жить нормальной жизнью.

Ранее другие исследования выяснили, что в результате стрессов, пережитых на войне, нарушаются функции миндалевидного тела и гиппокампа. Эти участки мозга «пропускают» через себя информацию извне. Миндалевидное тело отвечает за оценку значимости события, а гиппокамп помогает его эмоционально воспринимать. Из-за стресса эти функции нарушаются, и информация не проходит через данные участки мозга и не достигает участка долговременной памяти, где бы могла отложиться и пройти обработку. Этим объясняется, почему пациенты переживают свои кошмары вновь и вновь.

rg.ru

Стресс и мозг

Стресс и мозг: от адаптации к болезни.

E. Ron de Kloet*, Marian Joëls‡ and Florian Holsboer§

В ответ на стресс мозг активирует несколько систем, секретирующих нейропептиды. В конечном результате это приводит к выбросу кортикостероидных гормонов надпочечниками, которые затем по принципу обратной связи взаимодействуют с мозгом и связываются с двумя типами ядерных рецепторов, регулирующих транскрипцию. Путем направленного взаимодействия множества генов, стероиды функционируют в двойственной форме и играют роль главного переключателя, контролирующего нейрональный и системный ответы, лежащие в основе поведенческих реакций. У генетически предрасположенных лиц дисбаланс этого двойственного контролирующего механизма может повлечь за собой развитие опосредованных стрессом заболеваний головного мозга. В настоящее время определены новые чувствительные гены-кандидаты, которые могут служить в качестве маркеров для прогнозирования уязвимых фенотипов.

Все живые организмы стремятся достичь динамического равновесия, которое называется “гомеостаз”. В классической концепции стресса это равновесие находится под угрозой определенных физических и психологических событий, также известных как “стрессоры “ [1-8]. В результате, поведение представляет собой оценку дестабилизирующего потенциала стрессора. Если событие не соответствует некоему когнитивному представлению, основанному на предшествующем субъективном опыте, происходит всплеск возбуждения, готовности к действию, бдительности, концентрации внимания и когнитивных процессов. Контакт между поступающей от сенсоров информацией и процессом оценки формируется лимбическими структурами головного мозга, которые включают гиппокамп, миндалевидное тело и префронтальную кору.

Стрессоры также вызывают физиологические и поведенческие реакции, направленные на восстановление гомеостаза. Этот “стрессовый ответ” отражен в быстрой активации симпатической нервной системы, которая обеспечивает выброс норадреналина широко распространенными синапсами и адреналина мозговым веществом надпочечников. Концентрация надпочечниковых глюкокортикоидов в крови также поднимается до максимального уровня через 15-30 минут и медленно снижается к “дострессовому” уровню 60-90 минут спустя. Психологические процессы могут определять величину реакции на стресс так же, как и гомеостатические нарушения. В психологической сфере детерминанты ответа включают способность прогнозировать предстоящие события и контролировать ситуации. Успех овладения стрессом предполагает, что реакция на стресс быстро запускается, когда это необходимо и затем эффективно завершается. Процессы, лежащие в основе ответа на стресс, имеют общее название — “аллостаз” [8]. В первой части этого обзора мы рассмотрим процессы адаптации к стрессу, которые происходят в лимбических структурах головного мозга.

Если реакция на стресс недостаточна или же чрезмерна и длительна, плата за восстановление гомеостаза может стать слишком высокой, будучи обусловленной, так называемой, “аллостатической нагрузкой” [8]. Во второй части этого обзора мы обсудим то, как несоответствующий стрессовый ответ у животных формирует уязвимый фенотип и действует как триггер для механизмов, которые у генетически предрасположенных лиц увеличивают риск заболеваний (в том числе психических). В третьей и финальной части этого обзора, мы рассмотрим, как у генетически предрасположенных людей эта ситуация может, усугубив активность симпатической нервной системы в сочетании с гиперкортизолемией, привести к депрессии [9, 10], или, в сочетании с гипокортизолемией к посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР) [11]. Мы также обсудим, каким образом недостаточная адаптация может привести у некоторых людей к развитию опосредованных стрессом заболеваний головного мозга, в то время как другие при таких же условиях остаются полностью здоровыми.

Стрессовая система имеет два режима работы. Быстрый режим включает в себя управляемый кортикотропин-рилизинг гормоном симпатический и личностный “бей или беги” ответ, который опосредуется рецептором КРГ1 (КРГ-Р1). КРГ-Р1 также активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось. ГГН-ось включает в себя КРГ и вазопрессин (АДГ), который продуцируется мелкоклеточными нейронами паравентрикулярных ядер (ПВЯ) гипоталамуса; эти нейроны секретируют пептиды в портальную сосудистую систему, активируя синтез проопиомеланокортина (ПОМК) в передней доле гипофиза, который перерабатывается, среди прочих, в кортикотропин (АКТГ), опиоиды и меланокортин. АКТГ стимулирует в коре надпочечников секрецию кортизола (у людей) и кортикостерона (у людей, крыс и мышей). Отдельные афферентные пути активируют нейроны КРГ в ПВЯ; они индуцируют лимбические пути, активируясь психологическими стрессорами и восходящими путями ствола мозга, которые передают висцеральные и сенсорные стимулы.

Другой медленный режим, который способствует адаптации и восстановлению, регулируется недавно обнаруженными урокортинами II и III, которые действуют через систему КРГ-Р2 [162, 164]. Системы КРГ-Р1 и КРГ-Р2 в головном мозге частично перекрывают друг друга, соответственно в терминальных областях КРГ и урокортина. Интрацеребровентрикулярное введение КРГ имитирует исходный поведенческий, автономный и нейроэндокринный ответ на стресс, а также анксиогенез, в то время, как урокортин, кажется, имеет анксиолитические свойства [165].

Кортикостероиды действуют в обоих режимах стресс-системы посредством минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов (МР и ГР, соответственно), которые совместно экспреcсируются в больших количествах нейронами лимбических структур [17]. МР участвует в процессе оценки и первичном ответе на стресс. ГР, который активируется только большим количеством кортикостероидов, прекращает стрессовые реакции, мобилизуя необходимые для этого энергетические ресурсы и способствуя восстановлению. ГР содействует запоминанию, способствуя готовности к подобному событию в будущем. Таким образом, эти две стресс-системы формируют взаимодействующие сигнальные сети, которые лежат в основе адаптивных процессов, начинающихся с оценки незнакомого стимула с помощью информации, которая сохранена в памяти и заканчивая её извлечением. Они также участвуют в различных аспектах контроля энергетического метаболизма от аппетита и отбора макроэлементов до утилизации и хранения энергии.

Когда ситуация воспринимается как стрессовая, мозг активирует множество нейронных цепей, позволяющих приспособиться к стрессу. Два нейропептида, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и вазопрессин (антидиуретический гормон или АДГ), важное звено в координации поведенческих и метаболических ответов на стресс. За высвобождение из гипоталамуса КРГ и вазопрессина ответственна гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), активность которой выражается в изменении концентрации кортикостероидных гормонов в крови (Вкладка 1).

Циркулируя в крови, кортикостероиды достигают всех органов, что позволяет координировать мозг и функции тела, которые направлены на преодоление стресса, восстановление и адаптацию. Для того чтобы влиять на эту важную в поддержании жизни функцию, кортикостероиды мобилизуют субстраты для энергетического обмена и ослабляют первичный стресс, а также иммунные и воспалительные реакции, предотвращая их расцвет (метафорически: “глюкокортикоиды сдерживают ущерб, нанесенный водой при тушении пожара” [7]). Механизм, лежащий в основе, включает комплексный ответ, который запускается вместе с гормонально индуцированными изменениями конформации рецепторов, что приводит к замедлению модуляции транскрипции гена (Вкладка 2).

Рецепторная система, которая опосредует медленное геномное воздействие кортикостероидов, имеет несколько удивительных особенностей. Во-первых, она состоит из двух родственных рецепторных молекул: минералокортикоидного рецептора (МР) и глюкокортикоидного рецептора (ГР), которые связывают один и тот же гормон (главным образом кортизол у людей и кортикостерон у грызунов) в головном мозге, хотя и с аффинностью различной в десятки раз [12, 13]. Аффинность МР выглядит достаточно высокой для того, чтобы поддерживать активность рецептора в течение часового интервала между всплесками гормональной секреции, которые длятся 20 минут. В противоположность этому, ГР, имеющий более низкую аффинность в большей степени, реагирует в фазу ультрадианного ритма. Этот рецептор постепенно активируется во время стресс- и циркадно-индуцированных увеличений частоты и амплитуды секреторных всплесков [14, 15].

Во-вторых, ГР повсеместно, хотя и неравномерно, распространен в нейронах и глиальных клетках. Наивысшая плотность ГР представлена в мелкоклеточных паравентрикулярных ядрах (МПЯ) ГГНС, в нейронах восходящих аминергических путей и в нейронах лимбической системы, которые транссинаптически модулируют функцию МПЯ, посредством путей, которые ингибируют в гипоталамусе ГАМК (γ-аминомаслянная кислота), которая окружает МПЯ [16, 17]. Нейроны лимбической системы также в изобилии экспрессируют МР. Значительная коэкспрессия МР и ГР отмечена в области пирамидных клеток гиппокампа (за исключением СА3 взрослых, которые демонстрируют минимальную экспрессию ГР), так же, как и в зубчатой извилине, миндалевидном и латеральном ядре перегородки, а также в некоторых областях коры. Совместное расположение МР и ГР встречается в гиппокампе почти у всех млекопитающих [18].

В-третьих, кортикостероиды, кажется, работают двойственным образом в отношении сети генов-мишеней, которые лежат в основе острой и поздней фаз реакции адаптации к стрессу (Рисунок 1). Образование гомо- и гетеродимеров МР и ГР, также как и мономеров, повышает чувствительный диапазон рецептора [19, 20]. В фазе восстановления мономеры ГР могут служить препятствием факторам транскрипции и подавлять индуцированные стрессом реакции, например — синтез пептидов (включая КРГ и вазопрессин), а также подавлять текущие стрессовые реакции. Эта супрессия неравномерна, так как димеры ГР могут также активировать экстрагипоталамический (миндалевидного тела) КРГ, восходящие аминергические системы и метаболические ферменты. Функции кортикостероидного рецептора, нейротрансмиттеров и нейропептидов неразрывно связаны между собой [21]. Лимбическая система функционирует таким образом, что память о пережитом опыте и реакции на стресс сохраняется на будущее.

Связывая кортикостерон мультимерный протеиновый комплекс минералокортикоидного рецептора (МР) и глюкокортикоидного рецептора (ГР) диссоциирует (панель а). Для воздействия на экспрессию генов МР и ГР функционируют либо как гомодимеры, либо как гетеродимеры, взаимодействуя с элементом глюкокортикоидного ответа (ЭГО) и привлекая либо ко-репрессоры, либо ко-активаторы, в то время как мономеры ГР взаимодействуют со стресс-индуцированными факторами транскрипции (ФТ) или другими белками, ослабляя их транскрипционную активность [166]. Быстрый ответ, который включает индуцированные стероидами конформационные изменения и реагрегацию с другими белками (такими как белки теплового шока (БТШ)), а также гипотетическим мембранным стероидным рецептором, который остаётся малоизучен.

Сигналинг может регулироваться на нескольких уровнях. Во-первых, через связывающий кортикостероиды глобулин (СКГ) в крови, который важен для доступности кортикостерона. Во-вторых, через множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) Р-гликопротеина гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), что затрудняет поступление в мозг синтетических и некоторых натуральных глюкокортикоидов [135]. В-третьих, посредством мультимерного рецепторно-белкового комплекса. Связывая кортикостерон, такие факторы как БТШ диссоциируют, изменяя конформацию рецептора. В-четвертых, посредством метаболизма стероидов [152]. В отличие от МР в типичных мишенях альдостерона, таких как почки, потовые железы и мозговые околожелудочковые органы, МР в большей части головного мозга не имеет специфичности к альдостерону, который циркулирует в 100-раз меньшей концентрации, чем кортикостерон. Поздняя специфичность альдостерона достигается с помощью оксидазы, которая преобразует кортикостерон в неактивный 11-дегидрометаболит перед тем, как связаться с рецептором. В мозге, изоформа, которая катализирует эту реакцию, ограничивается областями, которые вовлечены в регуляцию “солевого аппетита” и ОЦК. Другая изоформа способствует обратной реакции для регенерации биологически неактивного кортизола в активный в печени и лимбических структурах. Стероиды могут также быть преобразованы в нейростероиды, которые непосредственно взаимодействуют и модулируют мембранные рецепторы, такие как рецептор ГАБА (γ-аминобутировая кислота). В-пятых, посредством взаимодействия ГР с транскрипционными факторами, таким как нуклеарный фактор кВ (НФ-кВ) и активатор белка 1 (АБ1). В-шестых, посредством взаимодействия МР и ГР с ко-регуляторами; привлечение ко-репрессоров и ко-активаторов индуцирует репрессию и трансактивацию гена, соответственно [90].

Эффекты стероидов на мембранные свойства показаны на панели b. Связываясь с кортикостероном МР и ГР могут регулировать транскрипцию генов, которые вовлечены в контроль свойств G-белок-связанных рецепторов, ионных каналов, ионотропных рецепторов и ионных насосов. Это приводит к изменениям проводимости плазматической мембраны. Эти действия стероидов носят условный характер, медленно начинаются и долго длятся. ЭО = элемент ответа.

Поскольку кортикостероидные рецепторы функционируют как регуляторы транскрипции, первый шаг, который возглавляет их отдаленное воздействие на адаптивное поведение включает в себя изменение экспрессии чувствительных генов. В последнее время широкомасштабные методы определения профиля генной экспрессии, такие как СЕРИЙНЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ (SAGE) и ДНК-МИКРОЧИП, применяющиеся для идентификации этих генов, используют экспериментальный дизайн, который имитирует избирательный захват МР и ГР. В гиппокампе активация МР и ГР привела к изменению экспрессии 70-100 генов, из которых примерно у 50% была повышена регуляция. Треть генов реагировала на рецепторы обоих типов [22]. Эти данные свидетельствуют о том, что кортикостероиды координируют экспрессию высоко- и средне-распространенных генов, которые являются основой клеточного метаболизма, структуры и синаптической передачи. Некоторые из этих генов включают известные цели ГР, такие как ферменты и рецепторы биогенных аминов и нейропептидов [23], факторов роста [24, 25] и факторов клеточной адгезии [26].

Эти наблюдения подкрепляют уместность кортикостероидов, как структурных модуляторов участков лимбической системы. В гиппокампальной области СА3, одиночный стрессор приводит к замедлению утраты апикальных дендритов, но повышает ветвистость базальных дендритов [27]. В зубчатой извилине сохранение дендритной структуры и размеров зависит от распространенности МР [28]. МР и ГР также были признаны важным звеном нейрогенеза зубчатой извилины [29]. Активация МР вынужденно сдерживает пролиферацию, а также апоптотическую гибель клетки в этой области [30, 31]. Это включает регуляцию нескольких про- и антиапоптотических генов [32] после активации кортикостероидных рецепторов [33]. Недолгое воздействие стресса временно подавляет пролиферацию и усиливает гибель клеток [34-36]. Функциональная значимость краткой задержки клеточной пролиферации после острого стрессового воздействия может быть ограничена, так как она имеет отношение к крайне малой доле от общей численности популяции клеток зубчатой извилины. Тем не менее, она может иметь значение в отношении более обобщенной структурной реорганизации.

Хотя крупномасштабная экспрессия профильных единиц указывает на такие структурные протеины, как конечные результаты воздействия кортикостероидов, этот подход всё еще не информативен относительно генных транскриптов, которые лежат в основе электрохимического взаимодействия, поскольку их численность слишком мала для надежного определения. Однако, электрофизиологические исследования ясно показали, что такие молекулы являются в известной мере мишенями гормонов стресса. Некоторые общие принципы, за многие годы ставшие очевидными, учитывают эффекты стрессовых гормонов на электрические свойства клеток лимбической системы [37] (Рис. 1). Во-первых, кортикостероидные гормоны, в том случае, когда они действуют посредством ГР, как правило, оказывают незначительные эффекты на свойства клеток в условиях покоя и их эффекты становятся лишь очевиднее, когда клетки переходят от потенциала покоя к потенциалу действия. Таким образом, активация ГР может обратить индуцированное норадреналином возбуждение [38].

Во-вторых, кортикостероиды — плейотропные агенты, чего и стоит ожидать от гормонов, которые регулируют транскрипцию различных генов. Функции различных белков, которые, например, участвуют в функционировании потенциалзависимого ионного канала или сигнального рецептора связанного с G-белком, сильно зависят от кортикостерона и стресса. Серотониновый (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) 5-НТ1А рецептор был особенно хорошо изучен в этом отношении [39, 40]. Обнаруженные ингибирующие ответы через этот рецептор были слабыми в базальных условиях, но заметно возрастали после активации ГР. В отсутствие кортикостерона ответы были аналогичны тем, которые наблюдались при одновременной активации рецепторов, которая, имела U-образную зависимость от дозы. U-образность оказалась характерной чертой большинства клеток, находящихся под влиянием кортикостероидов в области СА1 [37].

Несмотря на то, что они плейотропны в своих эффектах, стероиды не изменяют все клеточные свойства. Например, заметно влияют на функцию кальциевых каналов I-типа [41, 42], тогда как функция калиевых и натриевых каналов изменяется в меньшей степени. Влияние стресса и кортикостерона на ионотропные рецепторы, как правило, относительно быстрое и не зависит от медленных, опосредованных генами путей. Это относится к эффектам на высвобождение глутамата в гиппокампе [43] и гипоталамусе, который вовлекает эндоканнабиноиды [44]. Эти быстрые действия кортикостероидов могут образовывать мост между быстрыми эффектами, опосредуемыми катехоламинами и КРГ, а также отсроченными действиями, которые опосредованы кортикостероном через транскрипцию генов. Стресс также оказывает относительно медленные эффекты на накопление субъединиц АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота) глутаматного рецептора (GluR1) [45].

Две рецепторные системы также функционируют бинарным образом на клеточном уровне [4]. В целом, эффекты активности МР на межклеточное взаимодействие заключаются в поддержании возбудимости и стабильности связей. С другой стороны, активация ГР (в дополнение к МР) приводит к замедлению супрессии или нормализации активности сети (рис. 1). Обеспечивая больший приток кальция в клетку во время деполяризации, активация ГР может способствовать сохранению информации. В то же время, усиление притока кальция может оказать пагубное воздействие на первично лимбические нейроны, которое может возникнуть в момент, когда сети достаточно перегружены одновременно возникшими неблагоприятными ситуациями, такими как ишемический инсульт.

В раннюю фазу ответа на стресс, когда уровни кортикостероидов повышаются, быстродействующие агенты (такие как катехоламины, нейропептиды и, возможно, сам кортикостерон) способствуют адекватному ответу на стрессор, что приводит к повышению бдительности, настороженности, возбуждения и внимания. Постепенно генно-опосредованные кортикостероидные эффекты осуществляют транскрипционную регуляцию специфических участков генов через минералкортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы (МР и ГР, соответственно). Это влияет на клеточную функцию в клетках, которые имеют эти рецепторы, таких как СА1 клетки гиппокампа. Как правило, доза-зависимая кривая этих клеток от гормона имеет U-образную форму. МР- и ГР-опосредованные действия влияют на структурную целостность и возбудимость и действуют скоординированно, имея связь со временем на определенном этапе обработки информации. МР в основном отвечает за поддержание связанных со стрессом нейронных цепей, а также участвует в оценке сенсорной информации и её организации, в то время как ГР важен для нормализации гомеостаза и хранения информации, которая может быть использована в будущем. АДГ = вазопрессин; КРГ = кортикотропин-рилизинг гормон.

Базальные уровни кортикостероидов ассоциированы с эффективной индукцией долговременной потенциации синаптической передачи (ДПСП) в гиппокампе [46], которая в настоящее время является наиболее задокументированным субстратом формирования памяти [47]. В противоположность этому, высокие уровни кортикостерона, стресса или воздействия новых условий среды постоянно демонстрируют ухудшение дальнейшей индукции ДПСП и способствуют длительной депрессии [48-50]. Мало что известно о механизме, посредством которого осуществляются эти, индуцированные стрессом, изменения, хотя, по всей видимости, вовлечены NMDA (N-метил-d-аспартат) рецепторы [51]. Очевидно, опосредованные ГР или стрессом изменения передачи глутамата и тока кальция влияют на потенциал синаптической пластичности, хотя не обязательно в направлении замедления ДПСП. Решающим вопросом предстает расчет времени события. Если гормоны стресса достигают лимбических структур, они могут внести изменения в функционирование сети, посредством быстрого эффекта КРГ [52], нейростероидов [53] или даже самого кортикостерона [44, 54], так что последующий сходный сигнал, который не связан со стрессом (например, электрическая стимуляция или ситуация индуцированная обучением), менее эффективен при усилении синапсов [55]. Однако, если стрессовые гормоны высвобождаются вместе с обучающей ситуацией, а причины высвобождения гормона и активации сети согласованы, они могут подготовить синапсы, так что синаптическая потенциация облегчается.

Сроки с учетом ДПСП не исследовались подробно, но на них было обращено внимание в поведенческих исследованиях. МР и ГР принимают участие в сложных моделях обучения, таких как пространственная ориентация в системе координат. Интрацеребровентрикулярное введение антагонистов ГР сразу после обучающего этапа в водном лабиринте ослабляет пространственную ориентацию 24 часа спустя [56]. Антагонист ГР не был эффективен непосредственно перед проведением поискового теста, что указывает на то, что антагонист мешает консолидации, а не поиску. GRdim/dim мутантные мыши, точка мутации которых предотвращает димеризацию ГР и связывание ДНК, также продемонстрировали нарушения в запоминании. Таким образом, активация ГР, как предполагается, является необходимым условием для хранения соответствующей информации, которая может быть использована в будущем. С другой стороны, в водном лабиринте, блокада МР не нарушала способность поиска платформы, но изменяла схему поиска, что указывает на адаптационную роль МР в оценке стимулов окружающей среды.

Поскольку связанный с нагрузкой подъем кортикостерона, как представляется, важен для консолидации [56, 58, 59], активация ГР до момента запоминания служит препятствием в получении информации. Например, стресс перед испытанием в поисковом лабиринте Морриса сократил время плавания в квадранте первой платформы [60]. Это может быть идентифицировано как снижение способности к запоминанию, но может также рассматриваться как поведенческое торможение путем активной консолидации новой и более подходящей информации [61].

Вовлечение определенных областей мозга и трансмиттерных систем также определяет исход гормональных эффектов. Например, больше запоминается ситуация, произошедшая в момент пробуждения [62]. Базолатеральные миндалевилные тела (БМТ), КРГ и норадреналин имеют решающее значение в этом процессе [59]. Было показано, что эффекты кортикостероидов на консолидацию памяти в состоянии страха способствуют выработке условных рефлексов, водный лабиринт Морриса и распознаваемый объект нуждаются в сопутствующем норадренергическом компоненте. Понимание этих процессов, на клеточном и сетевом уровнях, только начинает складываться. Например, усиленный ГР приток кальция [63] может способствовать синаптической потенциации в БМТ [64], так как потенциал-зависимые ионные каналы (в частности NMDA рецепторы) играют важную роль в ДПСП в этой области.
Наблюдаемые в БМТ эффекты гормонов стресса важны для сетевых изменений в областях, которые имеют реципрокную связь с миндалевидным телом, таких как гиппокамп [65, 66] и префронтальная кора [67]. Комбинированные эффекты гормонов стресса во всех этих областях, которые могут быть по-разному вовлечены в зависимости от типа и тяжести стрессового фактора, в целом определяют результат. Мощность модулятора эффекта стрессора, по всей видимости, может быть мерой поведенческого контроля. Недавнее исследование показало, что контролируемость стрессора ингибирует индуцированную стрессом активацию серотонинергических нейронов дорсального шва посредством инфралимбической и прелимбической вентромедиальной префронтальной коры [68]. Это открытие может помочь объяснить то, как скоординированные, опосредованные МР и ГР эффекты, в зависимости от контекста (контролируемости) могут модулировать последствия стресса.

Травмирующий опыт на ранних этапах жизни или острые и хронические стрессоры бросают вызов компенсаторным возможностям индивида. Если преодолеть трудности не удаётся, имеют место различные исходы, которые являются результатом продолжительного воздействия тяжелого стресса, который отображается в абберантной активности оси ГГНС и изменении функций лимбической системы.

Острые и травматические стрессоры, которые неизбежны во взрослом возрасте, могут отсроченно воздействовать на мозг и поведение. Большинство моделей “хронического стресса” основаны на воздействии на организм ежедневной иммобилизации в течение нескольких недель, выборочного рандомизированного стрессора дважды в день или повторяющихся социальных стрессоров, таких как ежедневное воздействие доминирующего самца. Хотя эти процедуры и не имеют аналогичных результатов для всех параметров стресса, они приводят к тяжелой недостаточности связанной со способностью гиппокампа к запоминанию [26, 48]. Кроме того, у животных, находящихся в состоянии хронического стресса, часто наблюдается поведение вызванное страхом [69, 70]. Корреляция поведенческих дефицитов с нервными процессами была задокументирована в гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной коре, и включала в себя аспекты структурного ремоделирования и клеточной пролиферации, такие как структурные изменения аминов (прим. ред.: для аминов характерно образование донорно-акцепторной связи), нейропептидов и кортикостероидов (рисунок 2)

Источник: журнал Nature

Другая, опосредующая изменения, структура включает пролиферацию прогениторных клеток в зубчатой субгранулярной зоне. В то время как острый стресс лишь временно подавляет пролиферацию и увеличивает апоптотическую гибель клеток, хроническое воздействие повышенных уровней кортикостероидов привело к долговременному снижению пролиферации и выживаемости, хотя некоторые изменения наблюдались спустя несколько недель после выздоровления [36, 80-82]. Частота апоптоза также снижается, что указывает на общее замедление темпов клеточного цикла. При пролонгированном воздействии стрессоров это может оказывать значительное влияние на природу и возраст нейронов зубчатой извилины и, следовательно, на когнитивные процесс, приводя к нарушениям обучаемости в ситуациях, в которых важна зубчатая извилина. Интересно, что индуцированная стрессом супрессия пролиферации была предотвращена антидепрессантом, тианептином, [81, 83] и антагонистами КРГ или вазопрессина [84]. Это, вероятно, собственные эффекты антидепрессантов на клеточную пролиферацию, как, например, повышение нейрогенеза при лечении хронических заболеваний имипрамином и флуоксетином. Эффект селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSR1) — флуоксетина — отсутствовал у мышей с “выключенным” рецептором 5-НТ [85]. Когда нейрогенез был блокирован с помощью рентген-излучения, были устранены поведенческие эффекты антидепрессантов. Это позволило предположить, что антидепрессанты могут действовать путями, стимулирующими нейрогенез, хотя экстраполируя эти данные на патогенез депрессии следует быть осторожными.

В настоящее время неизвестно, оказывают ли влияние длительные или повторные стрессоры на ремоделирование гиппокампа, происходящее путем МР- и ГР-опосредованных действий на структурные гены клеточного цикла в нейронах [86], воздействуя на восприимчивые гены-мишени. В общем, МР и ГР реагируют на острые процессы, но, по всей видимости, адаптируются к терапии хронических заболеваний [87, 88]. Однако, кортикостероидный сигнальный каскад является сложным и включает в себя шапероны, вспомогательные белки, ко-регуляторы и взаимодействующие между собой факторы транскрипции (Вкладка 2), которые позволяют дифференцировать ГР и МР опосредованные процессы [89, 90]. Это могут быть изменения на фоне продолжительного стресса.

В дополнение к кортикостероидным рецепторам, другие медиаторы, такие как факторы роста или центральные моноаминергические системы, также были вовлечены в изменение мозговой функции на фоне хронического стресса или воздействия глюкокортикоидов. Например, несмотря на то, что острые стрессовые факторы стимулируют в мозге активность моноаминергических систем — эффект, который частично опосредован глюкокортикоидами — устойчивое воздействие стресса или глюкокортикоидов истощает эти системы. Примером может служить ослабление функциональности 5-НТ1А рецептора в области СА1, как правило, подавляющее экспрессию рецептора 5-НТ1А в зубчатой извилине, повышающее экспрессию рецептора 5-НТ2С и снижающее функциональный цикл и экспрессию 5-НТ [91-93]. Во время хронического стресса норадреналин и КРГ взаимно усиливают активность друг друга в системе ‘миндалевидное тело-голубое пятно [94]. Хронический стресс, особенно, когда компенсация невозможна, истощает организм, стимулируя мезокортикальную допаминергическую систему и ингибируя высвобождение дофамина в различных терминальных областях, включая гипоталамус [95].

Моноаминергическая система и кортикостероидные рецепторы тоже влияют друг на друга, опосредуя изменения в головном мозге. Вероятно, это происходит в основном посредством мозговых МР, в то время как ГР относительно устойчивы к воздействию хронического стресса [87, 88]. Кроме того, манипулирование 5-НТ, норадренергическими и пептидергическими путями в гиппокампе, в частности усиливает экспрессию МР [21, 96-100]. Это может серьезно влиять на зубчатую извилину, а некоторые методики определили МР как решающий фактор нейрогенеза и гибели клеток в зубчатой извилине [30-34, 101]. Таким образом, индукция МР антидепрессантами, возможно, опосредует недавно обнаруженные лекарственные эффекты на нейрогенез [85].

Другая модель включала диких домовых мышей, которые были выбраны для вторжения злоумышленника на их территорию спустя короткое, либо длительное время [107]. Эти две группы представляют крайности приспособительных механизмов, которые сосуществуют в любой популяции [108]. Мыши с короткой задержкой атаки (КЗА) агрессивны и демонстрируют активность врождённого компенсаторного механизма “бей или беги” в отношении экологических проблем; они обладают высокой стресс-индуцированной симпатической активностью и низким адренокортикальным выходом. В противоположность этому, мыши с длинной задержкой атаки (ДЗА) не агрессивны, у них доминирует парасимпатика и имеется врожденный пассивный компенсаторный механизм, который проявляется замиранием. В ответ на стресс, у ДЗА мышей в большей степени повышается экспрессия КРГ мРНК, активность ГГНС и выброс кортикостерона [109]. Повторный сенсорный, но не физический контакт, у ДЗА мышей показывает изменения, ведущие к “депрессивному” нейроэндокринному фенотипу [110].

Это всего лишь некоторые примеры многочисленных линий грызунов, которые были выбраны по генетическим признакам, связанным со стрессом. Осторожность в этом подходе должно вызывать то, что при выборе тревоги, агрессии или других признаков преодоления трудностей, множество других изменений ко-сегрегируется и приводит к изменению экспрессии МР и ГР. Взаимосвязи и причинные связи различных изменений часто неясны, особенно у инбредных животных, что ограничивает релевантность данных таких линий в отношении сложных заболеваний человека.

В дополнение к генетическому фону, ранее пережитый опыт предсказывает исход заболевания, как отмечалось в животных моделях пренатальных материнско-плодовых [111] и постнатальных материнско-младенческих взаимодействий [112]. В новаторском исследовании Сеймура Левина [113, 114], крысята, которые были оторваны от матери, показали снижение эмоциональной и нейроэндокринной реактивности на распространенные стрессоры во взрослом возрасте. Эти эффекты сохранялись до глубокой старости и, казалось, были вызваны повышенной материнской заботой, которую получили крысята по их возвращении. Она включала в себя облизывание матерью, уход и вскармливание. У потомства, часто вылизываемого и обласканного матерью, отмечается ослабление активности стресс-системы, улучшение когнитивных функций в тесте на пространственное обучение и снижение частоты тревожного поведения во взрослой жизни [112, 116]. Недавнее исследование позволило предположить, что программирующий эффект, который оказывает материнское поведение, ассоциирован с одиночным геном — геном ГР. У потомства “заботливых” матерей была отмечена более высокая экспрессия ГР гиппокампом, вследствие деметилирования остатка цистеина в области связывания NGF1A 5’ в промоторе экзона 17 [117].

В противоположность этому, разделение, повторяющееся ежедневно в течение 3-х часов, позднее приводит к формированию фенотипа, который характеризуется повышением эмоциональности и реагирования ГГНС в ответ на кратковременные стрессоры [118]. Кроме того, экспрессия мРНК КРГ увеличивалась в центральном миндалевидном теле и ПВН. мРНК ГР была снижена, особенно в областях коры головного мозга. Крысы, которые были отлучены от матери на 24 часа также использовались как лабораторная модель недостатка родительского внимания. Эта процедура приводила к пожизненным изменениям стресс-реактивности и когнитивных функций [119]. В среднем возрасте 5-НТА1 рецептор-опосредованные ответы в гиппокампе были ослаблены [120] и у всех крыс были отмечены гиперреактивность на незнакомые стрессоры и ухудшение пространственного обучения. Тем не менее с возрастом развилась дихотомия: некоторые животные, лишённые внимания, имеют великолепные когнитивные способности в старости, в то время, как производительность других ухудшилась, указывая на то, что ранее пережитый опыт может усилить индивидуальные различия [119].

Эти исследования показывают, что реактивность ГГНС и экспрессия КРГ постоянной изменяются у грызунов как результат раннего жизненного опыта. Важно отметить, в линиях, которые были выбраны по генетическому признаку, таких как высокая или низкая склонность к развитию поведения приобретенной беспомощности [102] или реактивности к апоморфину [103], одни и те же пережитые в раннем возрасте неблагоприятные факторы могут позднее различно влиять на стресс-чувствительность отдельных животных. Ранние неблагоприятные факторы в комбинации с генетическим фоном в ответ на острый стрессор, кажется, повышают чувствительность определенных связей в головном мозге. Следовательно, реактивность оси стресса постоянно изменяется, отражаясь в изменении баланса МР/ГР. Несколько линий доказательств указывают на то, что подобные процессы могут возникать как у нечеловекообразных приматов, так и у человека [121, 122].

Неспособность справляться с жизненными перипетиями приводит к гиперсекреции кортикостероидов, которые повышают риск развития депрессии, а также абдоминального ожирения, остеопороза и кардиоваскулярных заболеваний [123]. Гиперкортизолемия, которая ассоциирована с проблемами совладания со стрессом, в первую очередь связана с эмоциональным возбуждением, психотическими симптомами и когнитивными нарушениями [124]. Гиперкортизолемия часто развивается вторично, на фоне опухолей гипофиза у пациентов с БОЛЕЗНЬЮ КУШИНГА или после длительного приема глюкокортикоидов, как считается, приводя к схожим симптомам. Как при депрессии, так и при болезни Кушинга, объем гиппокампа снижается [125], хотя фактического повреждения нейронов не было обнаружено в посмертных образцах головного мозга индивидов, страдавших депрессией [126].

Однако, как в клинических, так и в фундаментальных исследования перспектив важно разделение этих заболеваний: как хронический стресс отличается от крупной депрессии, а как от болезни Кушинга. В условиях хронического стресса, нейропептиды (например КРГ) вызывают секрецию кортикостероидов. У здоровых индивидов нейропептиды координируют адаптацию, но они не в состоянии это делать при депрессии, которая представляет собой психопатологию. Пациенты с болезнью Кушинга или те, которые подверглись терапии кортикостероидами, основной причиной является избыток кортикостероидов, но не пептидов, концентраций, которые оказывают эффекты, варьирующиеся от когнитивных расстройств до психозов, хотя мания и бредовые расстройства также могут возникать. Тем не менее, те же эндокринные условия, которые вызывают хронический стресс и болезнь Кушинга могут индуцировать аффективные расстройства у индивидов, имеющих генетический риск.

Во-первых, имеются серьезные корреляционные данные. У многих пациентов, страдающих депрессией, нарушена регуляция ГГНС. Хотя, из-за измерений базальных уровней кортизола, гиперкортизолемия часто не так очевидна, она находит свое отражение в повышении суточной концентрации кортизола в моче. В то же время, ключевым признаком является неполная супрессия кортикотропина и кортизола на фоне введения низкой дозы синтетического глюкокортикоида дексаметазона, а также ослабленный ответ на КРГ. Усовершенствованный тест, который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ (декс/КРГ тест) указывает, что как КРГ, так и вазопрессин активируют ГГНС у пациентов с депрессией [134]. Этот вывод косвенно был сделан из наблюдения за крысами, которым вводили дексаметазон, при введении низких доз он действовал в основном на гипофиз и, таким образом, подавлял кортикотропин и кортикостерон. В мозге истощение эндогенных кортикостероидных гормонов не компенсируется дексаметазоном, поскольку низкие дозы этого препарата плохо проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) [135]. В поддержку этому механизму выступает тот факт, что у животных, которые были отобраны из-за высокой врожденной тревожности и чрезмерных гормональных ответов на тест декс/КРГ, гиперсекреция кортикостерона нормализовалась после премедикации антагонистами вазопрессина [104]. Также отмечалось повышение уровней КРГ и вазопрессина в мозге человека, образцы которого были взяты посмертно [136].

Во-вторых, продольные исследования с неоднократно повторяемыми нейроэндокринными тестами не только показали, что пациенты не реагируют на лечение, если сохраняется нарушение ГГНС, но также показали, что клиническая ремиссия у пациентов, у которых сохраняется нарушение ГГНС, имеет высокий риск развития рецидива [137]. По-видимому, нормализация нарушений ГГНС является необходимым условием для успешного лечения и устойчивой ремиссии, в то время, как повторное развитие дисбаланса ГГНС прогностически неблагоприятно. Это подтверждает мнение о том, что активность ГГНС вовлечена в патогенез и течение депрессии. Тем не менее, важно иметь в виду, что периферические изменения концентраций гормонов стресса не обязательно отражают центральные процессы: КРГ может быть повышен на отдалённых от гипоталамуса участках мозга, таким образом обеспечивая развитие депрессивной или тревожной симптоматики и при повышении кортизола в плазме.

В-третьих, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, комбинированный декс/КРГ тест показывает ответ на кортизол, находящийся в промежутке между пациентами с острой депрессией и контрольной группой [138]. Это указывает, что тонкие изменения ГГНС являются генетическим признаком, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. Важно отметить, что эта находка была обнаружена у индивидов, которые не подвергались длительному воздействию клинических условий.

В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГНС, возможно, имеющая генетическую предрасположенность — это фактор риска развития депрессии. Доказательства подтверждаются тем выводом, что антидепрессанты в некоторой степени индуцируют МР и ГР и, возможно, также некоторые аспекты ГЭБ (нап. множественная лекарственная устойчивость Р-гликопротеина) [139] параллельно с нормализацией ГГНС [98]. В связи с этим возникает вопрос: связана ли генетическая предрасположенность с кортикостероидным сигналингом или же замешаны гены, удалённые от ГГНС?

Доказательства того факта, что стресс может приводить к развитию депрессии включают:

• Чрезмерная скорость нейронов, продуцирующих гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ)/вазопрессин и гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, которая возникает при хроническом стрессе, выявляется и при депрессии.
• Нейроэндокринные признаки депрессии можно отличить от других стресс-индуцированных психических расстройств, таких как посттравматическое стрессовое расстройство, которое характеризуется чрезмерной активностью КРГ/вазопрессина и гиперкортизолемией.
• Гиперкортизолемия может нарушать регуляцию тревожности и агрессии, а также вызывать когнитивные нарушения, связанные с депрессивно-подобным фенотипом.
• Гиперкортизолемия приводит к аналогичным депрессии нарушениям в моноаминергических системах.
• Гиперкортизолемия вызывает снижения объемов лимбических структур, что также выявляется при депрессии.
• Ранее пережитый стресс может приводить к повышению эмоциональной и нейроэндокринной реактивности, которые определяют уязвимый для депрессии фенотип.
• Активность ГГНС является предиктором развития и ремиссии депрессивных симптомов.
• Интрацеребровентрикулярный КРГ индуцирует тревожность и депрессивно-подобный фенотип;
• Мутагенез глюкокортикоидного рецептора (ГР) и рецептора КРГ-Р1 у мышей модулирует тревожность, агрессию и когнитивную деятельность.
• Антидепрессанты увеличивают экспрессию лимбического минералокортикоидного рецептора (МР) и ГР в соответствии с нормализацией ГГНС-оси.
• Антагонисты КРГ-Р1 сглаживают признаки и симптомы депрессии.
• Антагонисты ГР улучшают психотические симптомы.
• Антагонисты МР ухудшают результаты антидепрессантов.

Эти доказательства приводят к выводу, что устойчивая гиперактивность ГГН-оси и дисбаланс МР/ГР, развивающиеся под действием стресса (в начале) жизни, формируют уязвимый фенотип, который отодвигает существующие диагностические границы [4, 9, 10]

На основе близнецовых исследований степень наследуемости депрессии оценивается в 40% [140]. Как и в любой сложной генетической болезни, вовлечено множество различных генов, оказывающих различные эффекты на восприимчивость. Кроме того, некоторые люди, которые пережили в раннем детстве такую травму, как потеря родителей, сексуальное или физической насилие, также имеют уязвимый фенотип с повышенным риском нейроэндокринной дисрегуляции в дальнейшей жизни [141, 142]. Хотя генетические факторы и ранняя травма — хорошо задокументированные предпосылки больших депрессивных эпизодов, в которые ввергают жизненные или хронические стрессоры, у многих людей, которые подвергаются воздействию таких влияний извне, депрессия никогда не развивается, в то время, как у пациентов, которые не подвергались воздействию никаких стрессоров, она развивается.

Согласно оценкам, у 10-40% индивидов, которые были подвержены воздействию таких чрезмерных травм, как холокост, боевые действия, насилие, изнасилование или дорожно-транспортное происшествие, развивается ПТСР [143] и заметна высокая коморбидность с депрессией. У этих индивидов отмечаются высокие уровни КРГ в цереброспинальной жидкости, но, в отличие от пациентов, страдающих депрессией, уровни кортизола в плазме ниже нормы, а чувствительность гипофиза к подавляющим действие кортикотропина дексаметазона — выше. Их способность кортизолового сигналинга, кажется, повышается, так что более низкие уровни кортизола эффективно подавляют функцию ГГНС [11]. Из этого следует, что афферентные пути к ядру ГГНС подвержены снижению концентрации кортикостероидов. Многие, но не все физиологические и биологические данные поддерживают гипотезу о том, что “начало ПТСР совпадает с неспособностью сдерживать биологическую реакцию на стресс в момент травмы, приводя к каскадным изменениям, которые приводят к навязчивым воспоминаниям о событии, уклонению от напоминаний о событии и симптомам чрезмерного возбуждения” [11].

Значительный прогресс был достигнут в характеристике нейроэндокринной, эмоциональной и когнитивной дисрегуляции при депрессии и ПТСР, но патогенетические механизмы, которые вызывают эти, опосредованные стрессом, расстройства по-прежнему плохо изучены. Объединив модели хронического стресса с установленными факторами риска, такими как неблагоприятный ранний опыт и генетически отобранные признаки тревоги и агрессии, можно достигнуть прогресса в определении уязвимых фенотипов. Этот подход хорошо проиллюстрирован недавним фармакогенетическим исследованием, в котором пациенты, имевшие специфическую мутацию в гене FKBP5, которые кодирует кошапероны белка теплового шока 90 (HSP90), быстрее реагировали на антидепрессанты чем группа, которая не имела этой мутации [145]. FKBP5 способствует фолдингу ГР в цитозоле и, таким образом, определяет аффинность, которая указывает на связь кортизола с родственным рецептором. Генотип, который предсказал благоприятный клинический исход, также был ассоциирован с низким гормональным ответом на тест декс/КРГ и повышенной экспрессией FKBP5. Поскольку FKBP5 ингибирует дефосфорилирование, повышенная экспрессия этого ко-шаперона может усилить эффект антидепрессантов, которые действуют через моноаминергические рецепторы активирующие киназу и, следовательно, фосфорилируют факторы транскрипции [146].

Некоторые генетические факторы могут также обеспечивать индивидам устойчивость к развитию аффективных расстройств. Это хорошо иллюстрирует полиморфизм аллели ER22/23 EK, которая локализуется в начале экзона 2 гена ГР. Индивиды, которые несут этот полиморфизм, имеют наиболее здоровый метаболический профиль и лучшие когнитивные функции, чем общая совокупность населения [147]. Полиморфизм также связан с более благоприятным исходом лечения у лиц с депрессией (Е. Ф. ван Россум, личное сообщение). Напротив, у лиц с другим функциональным полиморфизмом в гене ГР отмечаются преобладание жировой массы над мышечной, гиперчувствительная секреция инсулина и повышенные уровни холестерола [147, 148]. Последняя группа показала повышенный кортикотропный и кортизоловый ответ на психологические стрессоры в сравнении с контрольной, что указывает на роль влияния незначительных генетических изменений в гене ГР на регуляцию ГГНС и связанные с ними функции [149].

В настоящее время, данные свидетельствуют о том, что природные и временные стрессоры в комбинации с генетическими факторами риска определяют исходные нейроэндокринные и психопатологические особенности. Индивид, имеющий генетический риск развития стресс-опосредованного заболевания, больше склонен к развитию клинического состояния в ответ на угрожающие события. Ярким примером является функциональный полиморфизм промоторной области ключевого гена транспортера 5-НТ. Эпидемиологические исследования показывают, что травмирующие события были менее вероятной причиной депрессии у людей, которые несли одну или две копии короткой версии транспортера 5-НТ, чем у индивидов с длинной версией [150]. До сих пор это лучший задокументированный пример функционального полиморфизма при аффективных расстройствах.

Чрезмерное воздействие гормонов стресса на мозговую ткань играет важную роль в развитии и течении депрессии, эти знания могут быть использованы для создания новых терапевтических стратегий. Этот подход был недавно принят в качестве генетической стратегии для ослабления повреждения нейронов, которое приводит к избыточной активации ГР на крысиных моделях [151]. Положительные результаты были получены с чрезмерной экспрессией конкурирующего неактивного варианта ГР или фермента разрушающего кортикостерон (11β-гидроксистероид дегидрогеназа) [152]. Тем не менее, наиболее эффективным подходом была доставка химерного рецептора, который сочетал лиганд-связывающий домен ГР с ДНК-связывающим доменом рецептора эстрогена, тем самым преобразуя глюкокортикоидный сигнал в генетический эффект эстрогена. Экспрессия химерного рецептора достигла снижения размера повреждения гиппокампа на 63% и избыток глюкокортикоидов оказался защитным, а не деструктивным [151].

В сфере психиатрии, уменьшение ГР и КРГ опосредованных реакций у пациентов с депрессией также оказывает благотворное действие [153, 154]. Предварительные данные свидетельствуют о том, что психотические симптомы облегчаются антагонистами ГР в психотической депрессии, которая представляет собой характеризующийся высокими уровнями кортизола подтип [155, 156]. Симптомы стероидного психоза у пациентов с болезнью Кушинга также стихают при приеме пациентами антагонистов ГР [157]. В исследованиях животных, постоянная терапия антагонистами ГР улучшает когнитивные способности [158], повышает реактивность ГГНС и приводит к увеличению экспрессии гиппокампом ГР [159]. Клиническая значимость функций МР во время депрессии была подчеркнута в исследовании, где используемый спиронолактон, антагонист МР, ухудшил клинический исход при сочетанном приеме с антидепрессантами [160]. И, наконец, основываясь на логическом обосновании того, что эндогенный кортизол обеспечивает неадекватный сигнал поддерживающий стрессовую реакцию у пациентов с ПТСР, пилотные исследования показали, что введение кортизола смягчает симптомы ПТСР [161, 162]. Эти данные подтверждают идею, что у людей, как и у животных моделей, восстановление оптимального ГГНС-сигналинга кажется перспективным терапевтическим подходом.

Кортикостероидные гормоны являются важными медиаторами реакции на стресс, который формируется как генетическим вкладом, так и внешними факторами (действовавшими в раннем детстве). Действия этих стероидов чрезвычайно разнообразны и опосредуют двоичную рецепторную систему, которая, среди прочих, включает в себя МР и ГР. Два типа рецепторов опосредуют точно сбалансированный механизм, который определяет часто противоборствующие молекулярные и клеточные изменения. Их собственная функция определяет способность организма сдерживать начало стрессовых реакций в острой фазе, а также бинарная система является решающей в управлении поздней фазой восстановления. В этом обзоре был сделан акцент на афферентной импульсации лимбической системы, которая передает исключительно психологические стрессовые реакции на ось ГГНС. Именно это взаимодействие лимбических структур гиппокампа, префронтальной коры и миндалевидного тела с активной ГГНС может приводить к развитию уязвимого для психических заболеваний фенотипа.

Связанные со стрессом расстройства, такие как депрессия и ПТСР, сложны и многофакторны: они не могут быть отнесены к мутации в одном гене или к одному внешнему событию, но, скорее всего, являются результатом согласованных действий множества тонких генетических полиморфизмов и внешних событий, эффекты которых могут накапливаться со временем. Однажды произошедшие травмирующие события, в комбинации с генетической предрасположенностью, укореняются на долгое время, изменяя сигналинг МР и ГР, что приводит к возникновению уязвимого фенотипа. Уязвимость индивида определяется тремя различными уровнями: традиционный клинический фенотип – эмоциональная реактивность и личность; функциональный фенотип –нейроэндокринная реактивность на стимул; и генотип – полиморфизм в генах, которые вовлечены в сигналинг ГГНС или моноаминергическую и пептидергическую нейротрансмиссию.

Комплексный подход, который анализирует пациентов на всех трех уровнях, оставляет место для веры в то, что не только понимание причин стресс-опосредованных заболеваний, но также и новые терапевтические мишени станут доступны. Важно отметить, что такой подход обеспечит возможности для профилактики заболевания, которая может сделать слишком уязвимых индивидов более устойчивыми к неблагоприятной обстановке и жизненным стрессорам.

ГИПЕРКОРТИЗОЛЕМИЯ:

Повышенные уровни кортизола в крови

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО (ПТСР):

Симптомы ПТСР включают повторное переживание экстремального стрессора или травмировавшего события, избегание напоминания о событии и гипервозбудимость.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ОСЬ (ГГН-ось):

ГГН-ось — это эндокринное ядро стрессовой системы, которое включает в себя кортикотропин-рилизинг гормон, гипофизарный кортикотропин и надпочечниковый кортизол.

УЛЬТРАДИАННЫЙ РИТМ:

Регулярное повторение циклов, которые разделяет менее 24 часов.

АМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПУТИ:

Системы, которые включают серотонин или катехоламины.

СЕРИЙНЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ (SAGE):

Этот метод позволяет анализировать общие паттерны экспрессии генов. SAGE не требует предварительного существования клона, поэтому он может быть использован для идентификации и количественного определения новых, а также известных генов.

ДНК-МИКРОЧИП:

Технология, которая позволяет одновременно измерять экспрессию паттернов тысяч генов на одиночном чипе.

ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ПОТЕНЦИАЦИЯ:

Пролонгированное усиление синаптической связи, которая индуцируется структурированным вводом и, как полагают, участвует в обучении и запоминании информации.

Перевод: Елена Лисицына

Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий, Антон Осипенко

old.medach.pro