Деменция.ру

Сайт о проблеме деменции для пациентов и их родственников

Лечение деменции

Своевременно и правильно назначенное лечение деменции позволяет в большинстве случаев добиться улучшения состояния, нормализации поведения, исчезновения психотической симптоматики, замедляет течение заболевания, увеличивает самостоятельность пациента.

Современные препараты для лечения деменции

Лекарственные средства, имеющиеся сегодня для лечения деменции, можно подразделить на две группы:

активные вещества, которые могут устранить разрушение клеток глутаматом (антагонисты NMDA — (N-метил- D-аспартат) — рецепторов (акатинол мемантин, нооджерон)

ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил)

Лечение деменции предусматривает назначение препаратов, влияющих на нейротрансмиттерные нарушения (нарушения обмена биологически активных веществ в нервных клетках), которые лежат в основе нарушений памяти, интеллекта и мышления.

Сегодня в мире принят единый терапевтический подход к наиболее частым формам деменции в пожилом возрасте. При деменции легкой и умеренной выраженности ( КШОПС от 11 до 24 баллов) наибольший эффект отмечается при совместном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и мемантином. Допустимо лечение одним препаратом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности. Терапия должна быть продолжительной, при возможности — пожизненная. При тяжелой деменции (КШОПС не более 10 баллов) единственным препаратом с доказанной эффективностью является мемантин. Как и при менее тяжелых нарушениях, лечение постоянное.

Применение препаратов для специфического лечения деменции должно проводиться после тщательного обследования пациента и исключения возможных противопоказаний.

Галантамин, ривастигмин (экселон, альценорм), донепезил

Последнее поколение этих лекарственных средств отличается пролонгированным эффектом и может назначаться два (ривастигмин, галантамин, донепезил) раза в сутки. Если по каким — либо причинам лечение пришлось прервать, то терапию возобновляют с минимальной дозы препарата.

Этап подбора дозы для галантамина от минимальной (8 мг) в сутки до максимальной терапевтической (24 мг) продлится 12 недель (увеличение дозы один раз в 4 недели). Начальная доза галантамина – 4 мг 2 раза в день, через 4 нед ее можно увеличить до 8 мг 2 раза в день (средняя терапевтическая доза) и далее – до 12 мг 2 раза в день. Для этого потребуется 4 упаковки по 4 мг, затем 1 упаковка по 8 мг, потом 1 упаковка по 8 мг и 4 упаковки по 4 мг.

При начале лечения ривастигмином доза препарата должна подниматься постепенно для обеспечения лучшей переносимости препарата. В настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата ривастигмина –Экселон (Новартис) и Альценорм (Тева). При назначении препарата необходимо постепенное титрование дозы, начиная с 1,5 мг 2 раза во время еды. Дозу не следует увеличивать быстрее, чем 1 раз в 2 недели. При получении благоприятного эффекта дозу следует сохранять максимально длительное вре­мя. Дробление суточной дозы препарата на 3 приема в сутки обеспечивает лучшую переносимость, чем двукратный прием, и позволяет титровать препарат до более высокой дозы, что предопределяет его более высокую эффективность. Минимальная суточная доза составляет 3 мг (по 1,5 мг 2 раза в сутки), максимальная – 12 мг. Этап подбора дозы от минимальной 3 мг в сутки до максимальной терапевтической 12 мг в сутки занимает 16 недель (увеличение дозы один раз в 4 недели).

Ривастигмин назначается в начальной дозе 1,5 мг 2 раза в день, далее эта доза увеличивается с инкрементом 1,5 мг 2 раза в день не менее чем с 4-недельным интервалом. Средняя терапевтическая доза ривастигмина – 3 мг 2 раза в день, и многие врачи предпочитают надолго оставлять пациентов на такой дозе. При недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до максимальной терапевтической – 6 мг 2 раза в день. При возникновении тошноты/рвоты возможно уменьшение дозы.

Для этого потребуется 2 упаковки по 1,5 мг, затем 2 упаковки по 3 мг, далее 2 упаковки по 4,5 мг и 2 упаковки по 6 мг. Если предположить, что пациент продолжает прием ривастигмина в подобранной дозе 12 мг в сутки, то для второго года терапии (52 недели) потребуется 26 упаковок по 6 мг.

Следует отметить, что у препарата экселон есть особенная лекарственная форма — трансдермальная терапевтическая система (ТТС). Представляет собой пластырь «Экселон» , содержащий лекарственный препарат. Наклеивается непосредственно на кожу.

Ривастигмин быстро и полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта. Пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч. Препарат быстро метаболизируется, период его полужизни в плазме составляет всего 1 ч. Продукты гидролиза ривастигмина экскретируются с почками. Таким образом, отсутствует тенденция к кумуляции препарата при его длительном приеме. Ривастигмин практически не вступает во взаимодействие с другими препаратами, так как в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома P450 и в малой степени связывается с белками плазмы.

Как, правило, доза препарата поднимается до той поры, пока она хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препарата, хотя, возможно, имеют и центральный генез. Препарат метаболизируется печенью и оказывает некоторое гепатотоксическое действие, в силу чего при лечении ривастигмином необходим контроль уровня печеночных трансаминаз в крови.

Как и в случае других холиномиметиков, при применении ривастигмина нужно соблюдать осторожность у больных с синдромом слабости синусового узла и нарушением проводимости сердца (например, атриовентрикулярной блокадой), бронхиальной астмой и бронхообструктивными заболеваниями, у лиц, предрасположенных к обструкции мочевых путей и эпилептическим припадкам.

Лечение ривастигмином, как и другими холинергическими препаратами, должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительное время.

Важное достоинство ривастигмина в отличие от донепезила и галантамина – отсутствие развития толерантности (устойчивости) к его действию с течением времени.

Акатинол мемантин, нооджерон

Терапевтический эффект мемантина довольно широк и включает в себя нейропротективное действие, уменьшение выраженности когнитивных и двигательных нарушений и возможное уменьшение выраженности эмоционально-аффективных расстройств. Предполагается, что мемантин оказывает антидепрессивное действие.

Начинать лечение препаратом Акатинол мемантин рекомендуют с назначения минимально эффективных доз. Взрослым при деменции — в течение первой недели — 2,5 — 5 мг/сут (в утренние часы), в течение второй недели — 10 мг/сут (по 5 мг утром и вечером), во время третьей недели суточная доза — 15 мг (10 мг утром и 5 мг вечером). С четвертой недели суточная доза составляет 20 мг. Максимальная суточная доза 30 мг/сут. Ориентировочная величина поддерживающей дозы — 10-20 мг/сут. Если перерывание в лечении мемантином составляет менее 5 дней, прием препарата можно начинать с прежней дозы, в противном случае — лечение возобновляют с минимальной дозы 2,5 — 5 мг в сутки.

Схема лечения: 1ая неделя — 5 мг/сут утром, 2ая неделя — 10 мг/сут (5 мг утром и 5 мг вечером), 3я неделя — 15 мг/сут (10 мг утром и 5 мг вечером), 4ая неделя — 20 мг/сут( 10 мг утром и 10 мг вечером).

Акатинол мемантин принимают внутрь, во время еды, не разжевывая и запивая жидкостью. Суточную дозу равномерно делят на несколько приемов в течение дня. Последнюю дозу акатинола мемантина рекомендуют принимать до ужина. После приема вечерней дозы у некоторых пациентов могут наблюдаться трудности засыпания, тогда второй прием лекарства переносят на обеденное время.

Что такое дженерики

Часто у близких пациента возникает вопрос, какой препарат лучше принимать — мемантин или нооджерон. Здесь необходимо сказать, что акатинол является первым препаратом в этой группе лекарственных средств, уникальным, все остальные препараты — нооджерон, алзейм, меманейрин — это дженерики, т.е. производные акатинола. Эти лекарства выпускают другие фармацевтические компании. По своей химической формуле эти препараты идентичны. Здесь необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, как он переносит лечение данным препаратом, а также материальные затраты на лечение.

Дженерик — это непатенованный лекарственный препарат, является воспроизведением оригинального препарата, на действующее вещество которого истек срок патентной защиты. Может отличаться от оригинального препарата составом вспомогательных веществ. Единственным необходимым требованием дженериков является — доказанная фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность.

Достоинства дженериков — это низкая себестоимость (за счет отсутствия затрат на разработку, клинические испытания и т.п. и лицензионные выплаты), а также большой опыт практического применения лекарства.

Если сравнить стоимость всех препаратов, то самым дешевым будет лечение ривастигмином, далее идет мемантина гидрохлорид, а самым дорогим будет лечение галантамином. Учитывая, что ингибиторы холинэстеразы (галантамин и ривастигмин) могут сочетаться при необходимости с антагонистами NMDA–рецепторов (мемантина гидрохлорид), то сочетание ривастигмин + мемантина гидрохлорид будет дешевле сочетания галантамин + мемантина гидрохлорид.

Дополнительные лечебные мероприятия

По возможности больных надо стимулировать к посильной бытовой и социальной активности, избегать преждевременной и длительной госпитализации.

Важно помнить, что чем раньше начато лечение, тем стабильнее и эффективнее его результат.

Очень часто деменции сопутствуют соматические и эмоциональные расстройства, обменные нарушения. Поэтому при любой выраженности и причине деменции необходимыми являются следующие мероприятия:

• коррекция нарушений обмена веществ

Следует обратить внимание на лечение сопутствующих заболеваний печени и почек, щитовидной железы (гипотиреоз), других соматических болезней. Если у пациента имеется дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты , следует провести витаминотерапию. Следует отменить или максимально уменьшить дозу лекарственных препаратов, которые негативно влияют на функцию памяти (ацетилхолиноблокаторы, трициклические антидепрессанты, нейролептики, бензодиазепины, амиодарон и др). Практика показывает, что в основе быстрого ухудшения состояния больных лежат дисметаболические нарушения, в первую очередь — дегидратация (обезвоживание). Это является показанием для проведения внутривенной инфузионной терапии.

• коррекция эмоционального состояния

При подозрении на наличие у пациента депрессии следует назначить антидепрессант без холинолитического действия (флюоксетин, пароксетин, флювоксамин и др). Продолжительность лечения антидепрессантами должна составлять не менее 3-6 месяцев.

лечение сердечно-сосудистых заболеваний

Проводить лечение сердечно-сосудистых заболеваний, нормализовать артериальное давление. При наличии выраженного атеросклероза необходимо назначение препаратов с антиагрегантными свойствами (курантил, галидор). Применение статинов в настоящее время оспаривается из-за большого количества побочных эффектов.

Клинические исследования и практический опыт свидетельствуют, что наибольшего эффекта следует ожидать у пожилых пациентов, при наличии цереброваскулярных расстройств (ХИГМ) и при меньшей выраженности нарушений в целом. Однако, и на стадии тяжелой деменции эффект лечения ощутим как для пациента, так и для его родственников.

dementcia.ru

Донепезил (Donepezil)

Русское название

Латинское название вещества Донепезил

Химическое название

2,3-Дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-он (в виде гидрохлорида)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Донепезил

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Донепезил

Производное пиперидина. Донепезила гидрохлорид — белый кристаллический порошок. Легко растворим в хлороформе, растворим в воде и ледяной уксусной кислоте, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, практически нерастворим в этилацетате и n-гексане.

Фармакология

Ингибирует холинэстеразу и блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего нормальную передачу в ЦНС. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов (по данным теста Folstein), в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения: апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

После приема внутрь C_max в плазме достигается примерно через 3–4 ч, прием пищи не влияет на всасывание. T_1/2 из плазмы — примерно 70 ч. При систематическом применении в однократных дозах равновесная концентрация достигается, как правило, в течение 2–3 нед после начала терапии. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Донепезил подвергается метаболизму в печени. Главными продуктами метаболизма являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), M11 и М12 (продукты глюкуронирования M1 и М2 соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Сведений об энтерогепатической рециркуляции донепезила и/или продуктов его метаболизма нет. Связывание донепезила с белками плазмы — 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Выводится донепезил, также как и его метаболиты, в основном, с мочой: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% — в фекалиях. В моче преимущественно обнаруживается донепезил.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме. Средние уровни донепезила в плазме больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, а также нарушение функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила.

Применение вещества Донепезил

Болезнь Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (симптоматическое лечение когнитивных нарушений).

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к производным пиперидина).

Ограничения к применению

Нарушение ритма сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, общая анестезия; одновременный прием НПВП, холиноблокаторов, других ингибиторов холинэстеразы; беременность, кормление грудью, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Донепезил

Со стороны органов ЖКТ: диспептические явления (тошнота, рвота, диарея).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, инсомния, судороги, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, нарушения синоатриальной и AV проводимости.

Прочие: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Взаимодействие

Эффект усиливают другие антихолинэстеразные средства, ингибиторы цитохрома P450 (замедляют биотрансформацию), ослабляют — холиноблокаторы, индукторы монооксигеназной системы (рифампицин, фенитоин, этанол и др.). При одновременном назначении средств для наркоза, НПВС возрастает вероятность побочных проявлений.

Передозировка

Симптомы: холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, обильное слюнотечение, потливость, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхания, коллапс и судороги).

Лечение: симптоматическая терапия. В качестве антидота можно использовать третичные антихолинергические средства, в частности атропин в начальной дозе 1–2 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Пути введения

Меры предосторожности вещества Донепезил

Лечение проводится под обязательным врачебным контролем. Одним из условий эффективной терапии является соответствующий уход за больным. На период курса следует отказаться от приема алкоголя.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. Эффективность донепезила гидрохлорида у больных с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась. Донепезила гидрохлорид, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы ( в т.ч. и донепезила гидрохлорид) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV -блокада.

При повышенном риске развития язвы, например у больных с язвенной болезнью в анамнезе или пациентов, получающих сопутствующую терапию НПВС, во время лечения необходимо проявлять повышенную осторожность, т.к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке.

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, донепезила гидрохлорид следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

pda.rlsnet.ru

Применение донепезила при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.

Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia

I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.

Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].

Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].

По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].

Болезнь Альцгеймера
БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.

За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.

Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.

Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.

БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.

Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.

По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.

В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.

Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].

Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.

Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].

Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].

У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].

В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].

Сосудистая деменция
Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].

Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].

D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

medi.ru